在药物咨询室，常常会遇到询问这样问题的患者：我是个癌症患者，需要服用抗癌药和抗癌辅助中成药，我同时又是三高患者，需要服用降压、降糖、降血脂药，加起来有七八种药，我该怎么服用呢……在查阅病历中，有时也会看到一个患者在一天之中使用了抗癌药、抗菌药、肠外营养药、保肝药、镇静药等林林总总20多种药。大家知道，西药至少含有一种成分，复合制剂则是两种以上，中成药都是由多味药材提取而成，甚至会含有数十种成分，加上药物的赋形剂和添加剂，这么多种成分在患者的血液、体液、组织中，使患者的体内成了名副其实的“化工厂”。 
    
    对药师而言，这类问题是最难回答的。原因之一，是药物在体内的代谢是个复杂的过程，许多药物之间和药物与其他成分之间在体内的相互作用尚不完全清楚。原因之二，是药师不同于经治医生，对患者的各种病情不甚了解；即使是肿瘤专科医生，对肿瘤专业外的病情也不可能完全清楚。原因之三，虽然卫生部《处方管理办法》中规定每张处方不得超过5种药品，但没有任何法律法规明确规定患者只能使用多少种药。但药师有义务让患者和医生了解合并用药和药物相互作用的一些问题。 
    
    警惕无益甚至有害的合并用药 
    
    狭义的合并用药是指针对一种病，以提高疗效，克服不良反应，以及防止某些细菌耐药性的产生等为目的而同时使用两种以上的药物。而针对不同疾病使用药物，则是以治疗不同疾病为目的的不得已的“合并用药”，即所谓“对症治疗”。 
    
    科学合理的合并用药是基于医生或药师对使用药物的全面了解，尤其是对其药代动力学应十分清楚。有益的合并用药自不待说，比如抗结核药异烟肼与维生素B6合用，可减少异烟肼引起的神经系统毒性；服用抗贫血药硫酸亚铁宜与维生素C合用，因为维生素C能促进铁的吸收。最常见的如器官移植后合用多种免疫抑制剂；恶性肿瘤的联合化疗；某些感染性疾病的抗菌药联合应用等。但无益甚至有害的合并用药必须警惕。曾见过一张处方，诊断是呼吸道感染，所开药物是阿奇霉素和头孢拉定胶囊，前者为大环内酯类抗生素，属快速抑菌剂，后者为β-内酰胺类抗生素，属繁殖期杀菌剂，这两种药物合用可产生拮抗作用而使疗效降低，这在临床使用中并不鲜见。有人曾对217例儿科头孢曲松与其他药物联合使用产生不良反应进行分析，发现联合利巴韦林用药的占21.05%。利巴韦林是抗病毒药，认为与抗菌药头孢曲松联合使用是属于双管齐下的“大包围”政策，而儿科的感染大多数是单一的，细菌和病毒的混合性感染并不多见。这样联合用药不仅浪费药物资源，同时也加重了患者的经济负担；更可怕的是，同时增加了药物不良反应，并可产生耐药性。其他药物的不合理合并用药也有许多报道，如维生素C与氨茶碱合用，氨茶碱的碱性溶液易使维生素C氧化失效；异博定与乙胺碘肤酮合用，可严重抑制房室传导以及血压下降明显加快，故不能合用，等等。最值得注意的是与中药注射剂的合并用药，近年来中药注射剂发生不良反应频频出现，其中一个重要原因就是合并用药。早有研究证实：中药注射剂多为成分复杂的混合物，内含苷类、黄酮类、生物碱类及未除尽的蛋白质等物质，与其他药物配伍使用易引起药液微粒数增加、pH值改变、色泽加深、发生沉淀等变化，不仅降低疗效，还可能增加毒性及不良反应的发生。另外，一些中药注射剂中含有的致敏成分，一旦入血，会刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原时，即发生过敏反应。为此，2009年卫生部针对中药注射剂使用原则做出了四点明文规定，其中一点就是“严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题”。 
    
    如果说这种针对一种病合并用药还带有主动性，其所带来的副作用还是有限或可预知的，而由于多种病的合并用药则是被动的，其结果许多是未知的，也可能是更严重的。国外有研究表明，药物相互作用的发生率为2.2%~70.3%；患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%。据有关文献报道，随着用药品种的增多，其不良反应发生率会增加，如合并用药2～5种，不良相互作用发生率为5.2%；合并用药品种数为6～10种，发生率为7.4%；合并用药品种数为11～15种，发生率为24%。 
    
    合并用药当关注相互作用 
    
    建议临床医生用药时应严格掌握适应证，根据临床实际合理选药，尽量减少联合用药品种，建议权衡利弊后，以治疗主要病症为主，可用可不用的药应停用。在选择用药时，除应熟悉常用药物的使用特点外，还必须掌握各种药物的相互作用对合并用药的影响，才能获得较好的治疗效果。 
    
    有人曾做过药物不良相互作用的临床调查与分析，认为存在不良相互作用的药物大多数为临床常用药物，虽然有些药物相互作用引起的不良反应并未体现出来，但其潜在的危险性仍不容忽视。如地高辛、胺碘酮、华法林、大环内酯类、他汀类、环孢素、西咪替丁等，要予以特别的关注。药物间的相互作用已成为影响临床合理用药的一个重要因素。药物相互作用是指某一种药物与其他药物或物质同时或先后使用，这些药物之间或药物与其他物质之间相互影响，使药物的药效或药动学情况发生变化，导致药物疗效及药物毒副作用发生改变（增加或减少）。通常，药物相互作用主要指药物和药物之间的相互作用，但在广义上，也包括药物与烟、酒、食物和其他化学物质之间的相互作用。药物相互作用可以发生在体外药物配伍禁忌中，更多的是发生在药物的体内过程中。 
    
    体外药物相互作用，指临床常在输液中加入一种或多种药物，必须注意药物之间可能发生的氧化、还原、中和、沉淀、水解等物理化学反应，这不但可能使药物有效成分失效，疗效降低，还可能产生有毒物质。临床最容易发生的错误是将青霉素加入到500毫升的葡萄糖注射液中滴注，青霉素的半衰期为30分钟，有实验证实，青霉素钠（或钾）盐与5%葡萄糖注射液混合后，在pH为4.5时，4小时内效价损失10%；在pH为3.6时，4小时内损失40%。最好加入到少量生理盐水（pH为4.7～7）中快速静滴。因此为了用药安全、有效，医务人员应掌握药物的理化性质，了解配伍用药中可能发生的相互作用，不应轻易混合使用。 
    
    体内药物相互作用，分为药物的吸收、分布、代谢、排泄4个环节的药动学相互作用和药效学相互作用。如胃蛋白酶在pH为1.5～2.5时活性最高，故不易与抗酸药合用；华法林和水合氯醛合用时，其抗凝作用可成倍增加，会引起严重的出血；如苯巴比妥与苯妥英钠长期合并用于患癫痫的儿童，因这两种药均能使维生素D代谢加快，可妨碍钙的吸收，使血钙降低，导致软骨病，等等。体内药物相互作用极其复杂，合并用药前，必须全面掌握这些药物在体内的药动学和药效学情况，医生和药师在日常工作中必须随时关注药物相互作用研究的发展动态，不断累积用药知识，真正做到安全、合理、有效地用药。 
    
    （作者为北京大学肿瘤医院药师） 

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