“一老年男性患者以排尿困难10年、肉眼血尿3天为主诉入院，诊断为‘前列腺增生症，血尿待查’。入院即给予依替米星氯化钠注射液0.3克，30~40滴/分，每天一次静脉滴注。应用7天后，行经尿道前列腺电切术（Ⅱ类切口）预防性应用一天哌拉西林/他唑巴坦注射液时，复查血常规出现三系（红细胞、白细胞、血小板系统）进行性减少。”这是有8年临床药师经验的辽宁省大连市中心医院主任药师张士红发现的一例抗感染药致三系减少的不良反应。

　　事实上，抗感染药在临床导致不良反应的问题依然突出，近日国家食品药品监管总局发布的《2013年国家药品不良反应监测年度报告》（以下简称《报告》）显示，与2012年一样，2013年抗感染药物不良反应/事件的报告总量仍居首位。专家提醒，抗感染药物的合理应用仍须警钟常鸣。

　　 多种因素造就“重灾区”

　　《报告》显示，2013年全国药品不良反应监测网络共收到抗感染药物不良反应/事件报告51.7万例，其中严重报告2万余例，占4.0%。随着2013年全国药品不良反应/事件病例报告数的整体增长，抗感染药物的报告总数、严重报告数较2012年有所升高，分别增长6.6%和14.3%，增长率均低于总体报告的增长率。

　　“增长率低说明近年来大家对抗感染药不良反应的重视程度日益提高。”原海军总医院药剂科主任孙忠实教授谈到，数量增长也是正常现象，与抗感染药在临床应用人群基数大、用量大有关。目前随着新型抗感染药开发难度的增加，临床使用的多是七八年前的老药，出现的也多是过敏反应等常见的不良反应。张士红也表示，抗感染药在医院应用的范围最广，除外科外，内科、儿科、妇科都必不可少。“药物用量大，范围广，自然出现的问题也多”。而从抗感染药的使用人群来看，以老年人、儿童居多。孙忠实认为，这是抗感染药不良反应发生率较高的另一个原因。比如老人、儿童患肺炎的情况较多，抗感染药治疗时由于其生理功能、药动学的特点，也容易出现不良反应。

　　《报告》亦显示，2013年抗感染药物不良反应/事件报告中，注射剂占74.3%，口服制剂占23.2%，其他剂型占2.5%。抗感染药中注射剂比例较总体报告中注射剂比例高出14.5个百分点。孙忠实和张士红表示，从剂型上来看，抗菌药物60%的剂型是注射剂，如一代头孢菌素头孢唑啉和三代头孢菌素头孢哌酮等口服不吸收，只能注射使用。而相对于口服剂型，注射剂更易发生不良反应。

　　此外，孙忠实表示，“医生、药师用药的水平十分关键，什么时候给药、怎么给药、能不能合用都有讲究，用的不好自然要出现不良反应。”张士红还认为，这也与每个医院对抗感染药合理应用的重视程度有关。

　　孙忠实特别强调，谈药物不良反应除了报告总数，还要谈到使用总数，即算出发生率，这样才更为严密和有指导意义。

　　 合理应用仍是“老问题”

　　近几年，抗感染药的不良反应报告比例出现持续地小幅下降的趋势，说明我国对抗感染药的风险控制取得了一定的实效。孙忠实认为，这也得益于国家对抗感染药物合理使用的日益重视，相继出台了一些规定。然而，现状显示，临床超适应证用药、超剂量用药、不合理配伍等不合理用药现象仍是导致抗感染药不良反应居高不下的“祸首”，有待进一步改进。

　　以抗菌药物为例，首都医科大学北京天坛医院药剂科主任赵志刚教授告诉记者，目前，其不合理应用存在的问题包括：使用率高、起点过高、越线用药、选药不当。如某些基层医院都在使用三代或四代头孢类抗菌药；使用过度集中，主要集中在几个类别，如头孢菌素类、喹诺酮类药物；临床随意调整用药剂量，频繁更换品种；预防手术感染首次给药时间、给药间隔、给药途径和用药疗程不当；注射用药频率过高。不合理使用抗菌药物的人群则突出集中在老年(70岁以上)、多脏器病变(2个以上)、器官移植、癌症术后复发、复杂疑难病症的患者。对这些高危人群不合理地使用抗菌药物，势必会造成大量药品不良反应/事件发生，甚至死亡。

　　张士红也结合临床体会谈到，目前临床选用抗菌药的误区在于：不分病情，“大炮打蚊子”，档次越来越高，疗程越来越长；非手术、无感染病例，常常预防性使用，如尿路结石、挫裂伤、血尿待查等都不是严格的感染诊断；围手术期预防应用时机不恰当，疗程过长；某些局部感染（如眼科）习惯全身静脉用药。在具体使用过程中，存在溶媒不当、超浓度应用的情况。比如万古霉素针与葡萄糖注射液直接配伍影响稳定性，应该避免，可以先用注射用水先稀释后配伍使用。

　　孙忠实强调，临床医生应按照《抗菌药物临床应用指导原则》等规定，严格按照相应的临床路径来规范用药。首都医科大学金永豫教授谈到，合理应用最重要的是看对不对症，需要从患者所感染的疾病的微生物种类、患者的机体状态，以及药物的抗菌谱、选择性、抗菌作用和对人体的影响等全面综合考虑，选择最佳的抗菌药物和制订最佳的治疗方案。

　　赵志刚和金永豫还表示，不合理应用特别是滥用抗菌药物还会导致细菌耐药日益突出。“细菌产生耐药性和耐药菌感染流行的严重后果，将使临床治疗更为困难，甚至造成无药可用的可怕局面。”因此，加强细菌耐药研究，合理应用抗菌药物，减少细菌耐药的任务也相当迫切。

　　质量管控需上“新台阶”

　　《报告》指出，2013年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是：头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、抗结核病药和β-内酰胺酶抑制药，与2012年基本一致。严重报告数量排名前十位的品种为：头孢曲松、左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、青霉素G、头孢呋辛、头孢噻肟、克林霉素、阿奇霉素、利福平和阿洛西林。

　　“抗感染药中报告数量排名首位的是头孢菌素，其严重不良反应以过敏为主，引起的原因也较为复杂。”专家介绍，包括青霉素和头孢菌素在内的β-内酰胺类药物临床使用的主要不良反应是速发型过敏反应。孤立的1个分子的β-内酰胺类药物本身只是半抗原，并不会引发过敏反应，只有当他们与蛋白、多肽、多糖等大分子共价结合成全抗原，或本身聚合成多价半抗原后才能引起过敏反应。研究发现，制剂中存在的高分子聚合物杂质是引发各型副反应，特别是速发型过敏反应的真正过敏原。近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究证明，杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质含量平均在21.44微克/克时，过敏反应率为0.2%；杂质含量平均在51.24微克/克时，过敏反应率为0.43%；杂质含量平均在76.7微克/克时，过敏反应率为0.74%。

　　“这也提醒过敏反应其实与产品的质量有关。不同厂家生产的药品质量不同，引起过敏反应的杂质含量也不同。”张士红表示，青霉素中的青霉噻唑蛋白、多肽、多糖等大分子外源性杂质一般来源于发酵工艺；内源性杂质青霉素聚合物可以来自生产过程，又可以在储存中形成。因此，生产厂家控制其中的杂质含量是保证质量的重要环节。我国学者金少鸿教授课题组研究表明，在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<0.1%，制剂应<0.2%，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。

　　孙忠实和金永豫都强调，除注重合理用药外，国内药品生产企业要加强质量监控和生产工艺研究，减少引起导致过敏反应的杂质，从而提高产品质量。