药品临床注册研究阶段及上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

　　持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

　　药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度。研究工作可从三个方面考虑：变更的具体情况和变更类别、原料药和制剂的性质，以及变更对产品的影响程度。

　　变更后产品与参比样品进行等同性比较，包括化学与物理学方面、微生物学、生物学和生物等效性方面、产品的稳定性等三个方面分别分析与评估变更对产品的安全性、有效性和质量可控性的影响。

　　涉及到药学变更的法规有《药品管理法》（2019.12.1起施行），《药品注册管理办法》（2020.7.1起施行），《药品生产监督管理办法》（2020.7.1起施行）；相关的技术指南有《已上市化学药品药学变更指导原则》征求指导意见稿，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明，《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。

　　1、临床阶段，判断变更重大或微小的可操作性指南？

　　药物在临床试验期间，当发生非临床的药学变化时，申办者应当按照相关的规定和参照技术指南，充分的评估变更对于受试者安全的影响。申办者评估下来认为不影响受试者安全的，可直接实施并在研发期安全性更新报告中报告，无需补充申请。当评估下来变更可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请，官方对补充申请自受理日起六十日内决定是否同意。无论哪种情况，申办者对于变更后的临床试验安全性皆承担责任和义务。

　　申办者在变更前应充分理解产品的性质，评估变更的风险，充分了解法规要求、临床设计和药物开发策略，尽量避免走补充申请的路，但同是也需要承担变更后临床方案执行所带来的风险。

　　临床研发期间药学变更可参考CDE2018年技术指南第48号文。指南中对药品临床研发期间的重大变更进行了定义：研究进程中发生的可能影响到安全性或体内行为的变更，示例如表1。

表1：临床研发期间药学重大变更示例

　　该指南对于变更没有严格的刚性划分，因此给到了申请者的灵活性。除了该指南外，目前对于创新药临床研发期间尚无其它指南可借鉴。这里需要申请者根据对自身产品性质和工艺的理解，进行完整的风险评估，建立起自身的变更操作指南，同时也可以咨询专业顾问的建议，具体情况具体分析，对变更进行评估。

　　另外CDE也开通了良好的沟通交流会渠道，鼓励申请者通过申请，加强与官方的直接沟通。CDE同样会组织专家进行意见评估，会基于专业和科学的判断给申请者意见。

　　变更后的研究工作需要提供具体的变更内容和安全性的评估。提供变更合理性的研究信息支持。方法发生变更时，必要时重新评估安全性批次的杂质谱限度。制剂发生变更时，视风险进行体外和体内的桥接研究。

　　这里需要注意的是，当申请者不清楚变更的程度时，需要交给CDE来判断时，官方很大可能性会按照最严变更来要求，即按重大变更，递交补申请的形式来要求申办者。因此申请者需要充分地评估变更给产品的安全性、有效性和质量可控性所带来的影响。

　　FDA根据药学变更的阶段性认识，要求Ⅰ期临床试验的药学资料着重于提供与受试者安全性评价相关的内容。同时，在Ⅱ/Ⅲ期药学资料的数据收集方面也给予申请人较大的灵活空间。申请人能够以方案修订、信息修订、安全报告、年度报告这四种形式递交临床期间变更材料。而临床试验期间的药学变更的递交，主要采用信息修订及年度报告这两种形式。

　　2、上市后变更，重大变更、中等变更和年度报告如何进行管理？

　　已上市化学药品的药学变更内容包括下面几个方面：

　　药品上市后的变更分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。这三类变更分别对应着药品变更的三个类别：重大变更、中等变更和微小变更。具体指导可参考相关的技术指导原则。

　　药品注册时需要核准药品的生产工艺、质量标准、说明书和标签。这四个方面是药品注册时非常重要的技术资料。需要注意的是，变更时申请者不仅要考虑上面法规资料中提到的四个方面，同时也要考虑变更技术指南中其他要求的变更。注册资料撰写时，申请者要关注变更资料与CTD资料的衔接。

　　上市后的中等变更属于备案类变更，属省级药监部门管理范围。这里牵涉到地方监管部门对产品的整体了解的程度，在缺乏了解的情况下，申请者怎样与地方监管机构和CDE等沟通，是申请者需要考虑的问题。备案需要审查，这可触发官方的现场审查。由于新药的全部申请资料一直由CDE审查，备案带来的数据安全性管理值得申请者注意。上市后中等变更的具体指导操作近期应有指南发布。

　　上市后的微小变更需要按照技述指南进行研究验证工作，这些在技术指南有详细的描述。

　　3、通过实施ICHQ12的变更工具，可否对重大、中度变更实施降级管理？

　　现阶段，ICHQ12在国内CDE还没有要求需要执行。这是因为存在一些实施方面的难度，官方鼓励申请者在具备充分条件的情形下，自愿选择变更工具，经约定和批准，可降低变更分类级别，以实现监督操作上的灵活性。最终CDE可以决定企业的重大变更转中度变更。FDA官方鼓励企业使用ICHQ12指导变更，欧盟不重视ICHQ12的实行，不同地区有不同的监管方式。

　　4、变更后CTD资料如何衔接？

　　原料药中相关研究内容发生变更时，可以参照图1进行变更内容方面的衔接。

图1 原料药CTD资料衔接

　　制剂中发生变更后，可以参照图2进行变更内容方面的衔接。

图2 制剂CTD资料衔接

　　临床试验期间药学变更的充分研究是对产品知识、工艺知识、质控知识积累的重要部分，申请人作为建立药品全生命周期的运作者，应建立充分的临床试验期间药学变更风险评估和监测机制，以扎实的研究数据和充分的风险评估稳步推进临床研究。同时，临床试验期间药学变更的合理监管是受试者获益、药品上市和上市后产品质量连续稳定的重要基础，监管方应从药品全生命周期管理角度建立畅通的临床试验期间药学变更申报及沟通机制，严谨评价变更带来的临床风险。（曾文亮）

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