2010~2019年六大监管机构新药审评情况分析(上)

  • 2020-09-28 17:38
  • 作者:
  • 来源:科睿唯安


  日前,科睿唯安旗下国际监管科学创新中心(CIRS)对全球六大药品监管机构——欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、日本药品和医疗器械管理局(PMDA)、加拿大卫生部、瑞士医药管理局(Swissmedic)和澳大利亚药品管理局(TGA)2010~2019年的新药审评情况、尤其是新活性物质(NAS)的批准情况进行了总结分析,重点关注两个因素,即加速审评通道(FRP)和企业为确保在全球范围内及时供应药品而制定的申报策略和实施的国际化进程。


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  注意:1.上市许可中位批准时间可以作为考量监管机构工作效率和药物获批上市所需时间的指标,其他因素也需要考虑在内。2.上市许可中位批准时间出现差异归结于多种因素,有监管机构的因素、产品本身的因素、与企业申报策略有关的因素,详见以下信息图。


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批准时间

图一


  2019年,FDA(CDER和CBER)批准的NAS数量(47)最多(图1)。在过去10年间,六大监管机构批准的NAS总数虽然整体有所增加,但在过去5年趋于平稳(FDA除外,FDA批准数量仍呈增长趋势)。FDA批准数量通常高于其他监管机构,原因在于FDA使用了FRP,另外,FDA批准的一些药物,尤其小型企业申报的药物,尚未实现国际化。对比2010~2014年和2015~2019年间的NAS数量发现,EMA批准数量增幅最大,达42%,其次是FDA(40%)、Swissmedic(28%)、加拿大卫生部(24%)、TGA(16%),而PMDA则减少了4%。各监管机构在产品批准数量方面的差异可能受到诸多因素的影响,例如,针对各监管机构采取不同的申报策略、企业规模、未满足的医疗需求以及审评速度。


图二


  2019年,FDA中位批准时间最短(243天),其次是PMDA(304天)、加拿大卫生部(346天)、TGA(346天)、EMA(423天)和Swissmedic(520天)(图2)。尽管在过去20年中六大监管机构的批准时间均有缩短,但各家机构在中位批准时间方面仍存在差异(FDA和Swissmedic的批准时间相差277天)。然而,从提交申请至科学评估结束的中位时间差异已大幅缩小(FDA和Swissmedic相差69天)。FDA、加拿大卫生部和TGA的总体批准时间和至科学评估结束时间相同或相似。然而,对于其他监管机构而言,在科学评估结束后仍设有其他程序,如行政程序或与申办方进行其他谈判,如Swissmedic就标签问题进行谈判。从科学评估结束至批准的时间,Swissmedic为208天,EMA为59天,PMDA为31天。


审评类型


图三


  六大监管机构均已设立加速审评程序,以加快具有前景的NAS审评过程(图3)。TGA自2017年开始实施优先审评体系,2018年和2019年分别加速审评了3款NAS。2019年,FDA的加速审评与标准审评比值最高(68%),其次是PMDA(42%)、加拿大卫生部(20%)、TGA(12%)、EMA和Swissmedic(7%)。FDA的加速审评比例一直较高,从2010~2014年的47%(结果未显示)增加到2015~2019年的65%。EMA的加速审评数量仍然最低,部分原因是:如果申办方未能满足时间线的要求,则仍旧使用标准审评程序进行审评。2019年,EMA将最初指定为加速审评的4款NAS转为标准审评。Swissmedic是另一家通过快速审评批准数量较少的监管机构(2019年快速审评批准了2款NAS),但值得注意的是,2019年,Swissmedic有4款产品获益于事先通知程序(时间缩短了20%,但需要额外支付费用)。


  快速通道的设立和使用是解决未满足的医疗需求以及应对突发公共卫生事件的关键。


图四


  虽然2019年Swissmedic对NAS的标准和加速审评的中位批准时间最长,但从提交申请到科学评估结束的标准审评中位时间为313天,加速审评的中位时间为187天,与其他监管机构的时间相近。对于EMA和Swissmedic来说,在科学评估结束后进行的额外审评程序中,加速审评产品所花费的时间约为标准审评的1/2(图4)。对于EMA而言,这是由于欧盟委员会的审评速度正在加快,而对于Swissmedic而言,这可能是由于高度未满足需求的产品加快了标签谈判和其他行政程序的速度。2019年通过TGA优先审评获批的3款NAS的中位批准时间为244天,与其他监管机构一致。


孤儿药资格认定


图五


  EMA、FDA、PMDA、Swissmedic和TGA认定为孤儿药的NAS获批数量从2010~2014年的28%增加至2015~2019年的37%。2015~2019年,孤儿药的批准比例有所波动(图5),但普遍较高,这与疾病分层和企业不断扩大研发管线、各监管机构为解决未满足的医疗需求而增加的投入相符。2019年,FDA和Swissmedic批准的孤儿药比例最高(43%),而EMA批准的比例最低(15%)。然而,2019年EMA批准的23款非孤儿药中,有20款也获得了另外5家中的1家监管机构的批准。在这20款产品中,有7款被至少1家其他监管机构作为孤儿药批准。这与各监管机构对孤儿药认定标准不同,以及申办方提交的适应证不同有关。尽管加拿大卫生部未出台孤儿药政策,但其2019年批准的NAS中有50%被FDA、EMA或TGA归类为孤儿药。


图六


  根据2015~2019年六大监管机构对应的孤儿药和非孤儿药审批时间对比表(图6),过去5年中在日本获批的所有孤儿药NAS均通过加速审评进行,加速审评是PMDA为填补未满足医疗需求缺口而实施的激励政策,2019年中位批准时间为257天。2019年,FDA孤儿药中位批准时间最短(238天),其中95%的产品通过快速审评获得批准。加拿大卫生部目前未出台孤儿药政策;但被FDA、EMA或TGA归类为孤儿药的15款NAS在2019年获得加拿大卫生部批准,中位批准时间为302天。2019年EMA批准4种孤儿药,中位批准时间为352天,其中2种NAS获得该监管机构的快速审评。2019年TGA批准的孤儿药中有25%通过新启动的优先审评程序获批,其中位批准时间略短于非孤儿药的中位批准时间。


图七

图八


治疗领域


图九


  2015~2019年间,六大监管机构批准药物数量前5的治疗领域占所有批准数量的78%,其中抗肿瘤和免疫调节剂的药物占前5种治疗领域批准数量的46%(图9)。抗感染治疗药物NAS的批准速度略快,其总体中位批准时间为327天,而抗肿瘤和免疫调节剂NAS为342天,血液和造血器官NAS为364天,神经系统NAS为365天,消化和代谢NAS为376天。在前5个治疗领域中,PMDA和FDA在其中4个领域批准速度最快。但是,如图10所示,各监管机构在各治疗领域的批准时间也有较大差异。这一定程度上意味着,各监管机构对于这5个治疗领域的药物使用快速审评通道的频率更高。


图十


六大监管机构批准情况


  从2010~2014年(30款NAS)到2015~2019年(41款NAS),六大监管机构批准数量增加了约36%,越来越多的产品正在实现国际化。但是,2009~2013年到2014~2018年的增幅更大(255%),表明目前国际化进程趋于平稳。注册总时间,包括提交时间差和批准时间(图11),可能受到诸多潜在因素共同影响。这些因素可能包括企业的申报策略以及各监管机构为解决未满足的医疗需求而对具有前景的药物使用快速通道进行审评的情况。向监管机构提交申请的顺序为:首先向EMA和FDA提交注册,然后提交给加拿大卫生部、Swissmedic和TGA,最后提交给PMDA。在FDA提交申请和获批的时间最短,因为企业最先向FDA申报以及FDA的监管审评速度较快。向EMA提交申请的时间与FDA相差不多。其他四家监管机构的提交时间差和批准时间相近。但是,在PMDA,2010~2014年和2015~2019年这两个时间段的时间差缩短了100天以上。从向第一家监管机构第一次提交申请获得批准的总时间来看,两个时间段之间的差异表明,EMA和PMDA的时间有所缩短,但对于FDA、加拿大卫生部、TGA和Swissmedic来说,两个时间段之间的总时间差异很小。


图十一


关注ACSS工作共享联盟


  澳大利亚-加拿大-新加坡-瑞士联盟(ACSS)是一个由“志同道合”的监管机构于2007年成立的中等规模的联合体,旨在促进更多监管合作和提升监管一致性。其目标是最大限度地开展国际合作,减少重复性审评,提高各监管机构的能力,以确保消费者及时获得高质量、安全和有效的治疗产品。


图十二


  2018~2019年间,加拿大卫生部和TGA通过新化学实体工作共享倡议批准了3款NAS(图12)。通过这一倡议,TGA和加拿大卫生部对其收到的相同申报材料进行追溯性确定候选药物。然后,该程序正式启动,并且要求申办方在其拟定的申请日期前3~6个月先提交意向书。申办方应同时将申请提交给该联盟的各监管机构,时间差最好控制在15日内。因此,即使将填写提交申请前的计划表考虑在内,提交和批准时间实际上也几乎保持同步。未来可能不会出现提交时间差,但由于监管机构流程不同,仍可能会有时间差。


图十三


  作为共享程序的一部分,各监管机构负责审评不同部分的申请资料。对于尼拉帕尼,加拿大卫生部完成了临床和质量审评,TGA完成了非临床审评。对于玻玛西林,加拿大卫生部完成了临床审评,TGA完成了质量和非临床审评。加拿大卫生部还参考了Swissmedic的质量审评报告。Swissmedic虽未加入该联盟,但在2020年与加拿大卫生部和TGA通过工作共享机制参与了巴洛沙韦玛波西酯审批。尽管各监管机构之间可以共享审评结果,但每家机构均独立决定是否批准新药上市。目前这种“共享”模式备受关注。


2015~2019年提交FDA的NAS国际化情况


  2015~2019年六大监管机构批准的NAS总数为1026。FDA批准的NAS比例最高,为22%(230款NAS),而其他机构为14%~16%。这种差异是否只是时间问题,还是FDA批准的一批药物尚未实现国际化?为了研究这一问题,笔者对2015~2019年间提交至FDA并在此期间获批的182款NAS进行了评价,评估了其中有多少款仅获得了FDA批准或已获得FDA和另外监管机构的批准。由于申报材料在很大程度上体现了申办方的策略,笔者研究了企业规模,以确定其规模是否会对药品实现国际化产生影响。


图十四


  在2015~2019年间向FDA提交申请并获批的182款NAS中,112款来自非头部企业,70款来自头部企业。在182款NAS中,有68款仅获得FDA批准,其中有51款来自非头部企业。在2018~2019年间提交给FDA的NSA中有60%仅获得FDA批准,虽然申请时间是一个重要因素,但企业规模也会影响产品能否快速实现国际化。在2015~2017年间提交给FDA的124款NAS中,22%(27)仅获得FDA批准,其中有93%(25)的NAS来自非头部企业(图15)。这些数据表明,FDA批准的大多数药物将实现国际化,尽管非头部企业开发的药物可能需要花费更长时间才能实现这一点。


图十五


本文仅代表作者观点,不代表本站立场。

(责任编辑:李硕)

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