全球肿瘤热门靶向药物和疗法——PARP抑制剂

  • 2020-10-21 16:11
  • 作者:
  • 来源:凯莱英


  恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。统计数据显示,2018年全球新增癌症患者1810万人,癌症死亡人数为960万人。我国是人口大国,也是肿瘤高发国家,2018年我国新发病例380.4万例,占全球癌症新发病人数的20%以上,其中恶性肿瘤发病率为278.07/10万,死亡率为167.89/10万。


  近年来,PD-1抑制剂、PARP抑制剂等免疫疗法因其在应答广度、深度和持久性等方面的优异表现,备受研究人员及临床医生的青睐,成为肿瘤免疫疗法的研究热点。今天我们就来聊聊治疗癌症的“新型武器”——PARP抑制剂。


一种合成致死的抗癌疗法


  PARP(Poly ADP-ribosepolymerase)全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是一种DNA修复酶,在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性,是第一种成功利用合成致死概念获批上市的抗癌疗法。


图1. PARP抑制剂治疗原理

图1. PARP抑制剂治疗原理

Source:Cardiovascular Toxicology,天风证券研究所


  很多抗肿瘤药以损伤肿瘤细胞的DNA达到杀灭肿瘤的目的,但是肿瘤细胞可以激活自身DNA损伤修复体系进行修复,PARP、BRCA的同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HR)等均是修复体系的一环。但在BRCA突变的癌细胞中,同源重组修复机制遭破坏,所以早期针对BRCA基因突变的PARP抑制剂就利用了这种缺陷,协同修复抑制的功能导致癌细胞死亡,这也成为PARP抑制剂研发的基础。


  最初开发PARP抑制剂主要用于增强化疗药物的疗效,后来用于治疗DNA修复缺陷型癌症。作为细胞中的两种重要DNA修复蛋白,PARP主要修复DNA的单链损伤,而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。在携带BRCA1或BRCA2突变的癌症患者中,由于BRCA蛋白失活,DNA损伤修复变得非常依赖于PARP。如果此时PARP活性进一步受到抑制,那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,最终导致其死亡。当然,鉴于PARP抑制剂可能存在的毒性,在临床研究及应用中也需要谨慎使用。


对多种癌症疗效显著


  卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤首位。根据国家癌症中心数据统计,我国每年新发卵巢癌患者约52100例,死亡约22500例。过去10年,我国卵巢癌发病率增长约30%,死亡率增加18%。在妇科恶性肿瘤中,卵巢癌3年生存率最低,仅为39%,5年复发率高达70%。由于卵巢癌发病缺乏明显的早期症状和成熟的诊断方法,70%以上的患者确诊时已是晚期。过去30年,卵巢癌的治疗方案以手术和化疗为主,鲜有突破。


  BRCA及PARP的研究进展为卵巢癌治疗带来曙光。研究显示,BRCA1/2基因为乳腺癌易感基因,且该突变占遗传性卵巢癌基因突变类型的75%,BRCA1突变者的卵巢癌终生发病风险为59%,BRCA2突变者的卵巢癌终生发病风险为16.5%。我国的多中心大样本研究数据显示,卵巢癌患者中,BRCA1/2合计的突变比例为28.5%,其中,BRCA2突变比例为20.82%,BRCA1突变比例为7.63%,BRCA突变85.5%属于疾病晚期(III/IV 期)。近年来开展的多项临床试验表明,PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌甚至乳腺癌治疗效果显著。


  不仅如此,随着对PARP研究的逐步深入,临床试验显示,PARP抑制剂对治疗携带BRCA突变的胰腺癌、前列腺癌和肺癌均有较好的效果。研究者认为,PARP抑制剂不但有DNA修复基因突变的协同致死作用,还可以通过PARP DNA夹破坏复制叉的稳定,并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡,这极大拓宽了PARP抑制剂对抗的癌症类型。


市场规模高速增长


  全球目前共有4款PARP抑制剂获批上市,2018年市场规模约为9.75亿美元,目前仍处于高速增长过程中。


  2014年Olaparib被批准用于铂敏感晚期、存在DNA修复基因BRCA1/2基因突变卵巢癌的维持治疗。2016年Rucaparib也被批准用于BRCA1/2基因突变的晚期卵巢癌治疗。2017年和2018年,Olaparib、Rucaparib和 Niraparib获批用于复发性、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持性治疗。2018年Olaparib和Talazoparib获批用于HER2阴性并且BRCA1/2基因突变的局部晚期或转移性乳腺癌的维持性治疗。2020年5月,Olaparib、Rucaparib双双被美国FDA批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌,为前列腺癌患者提供了新的治疗选择。


表1 目前全球获批上市的4款PARP抑制剂

表. 目前全球获批上市的4款PARP抑制剂

Source:FDA、NMPA、公司官网、野村东方国际证券,凯莱英整理


  在这4款药物中,Olaparib作为PARP抑制剂的龙头产品,过去4年的复合增速为89%,2019年全球收入为11.98亿美元,同比增长85%,已经成为超过10亿美元的重磅炸弹药物,目前获批的适应证包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌。


图2. 阿斯利康Olaparib过去5年的全球收入和增速

图2. 阿斯利康Olaparib过去5年的全球收入和增速

Source:公司财报、野村东方国际证券


  2018年,我国药监部门批准PARP抑制剂Olaparib用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,Olaparib由此成为我国首个获批用于卵巢癌一线维持疗法的PARP抑制剂。随后Niraparib也在中国香港和内地相继获批用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的治疗。


  目前国内除了Olaparib、Niraparib获批外,还有近10个品种在推进临床试验,其中恒瑞医药/豪森药业的氟唑帕利已经申报NDA,有望于2020年下半年获批;百济神州的Pamiparib等产品进入III期临床;此外,人福医药、天士力、江西青峰制药等多家企业也在推进相关产品的研发。


  作为一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂,PARP抑制剂为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有类似基因的遗传性癌症患者带来了新的曙光,相关研究进展令人期待。


本文仅代表作者观点,不代表本站立场。

(责任编辑:李硕)

分享至

×

右键点击另存二维码!

网民评论

{nickName} {addTime}
replyContent_{id}
{content}
adminreplyContent_{id}