尽管修美乐美国以外的销售市场正受生物类似药冲击，但2020年其销售额依然有望突破200亿美元。修美乐之后，白介素和JAK抑制剂能否重新洗牌自身免疫药物市场呢？本文作了分析。

修美乐的黄金时代还在延续

　　TNFα是自身免疫疾病开发最成功的靶点，在 TNFα 抑制剂出现之前，包括类风湿性关节炎、银屑病等患者并无太多的用药选择，生活质量差。目前TNFα抑制剂三大巨头还属艾伯维、辉瑞和强生，造就百亿美元自身免疫药物市场。修美乐在同类药中占据第一把交椅，涵盖四大自身免疫系统多个适应证，包括风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性银屑病等。

修美乐批准的适应证

　　虽然艾伯维修美乐的欧洲专利已于2018年到期，但艾伯维在美国市场与Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Freseni Kabi、Novartis Sandoz、Momenta、Pfizer等几家公司达成专利和解，确保Humira生物类似物在2023年前不会上市。2020年前3季度，Humira累计销售额为146.80亿美元（+3.0%），其中，美国市场依然有所增长, 销售额为118.19亿美元（+8.5%），而美国以外市场销售额有所下降，为28.61亿美元（-14.8%）。

三大TNFα拮抗剂销售额

　　艾伯维另外2款自身免疫管线药物Skyrizi （risankizumab）和Rinvoq（upadacitinib）在前3季度销售额分别达到10.65亿美元和4.50亿美元，目前看来两者市场表现一般，但从后期临床试验看，在不同的免疫子领域两者已开始突破，包括赛道拥挤的银屑病、炎症性肠病和新崛起的特应性皮炎。

艾伯维的主要自身免疫产品

白介素开启多个头对头试验

　　在修美乐已经获批的赛道继续抢夺，虽然很拥挤，但并不意味着没有机会。随着对疾病机制的研究深入，白介素开始在多种自身免疫疾病中大放异彩。

自身免疫疾病相关主要靶点

　　银屑病就是其中之一，目前该领域三大产品分别为强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)、诺华的IL-17A抑制剂司库奇尤单抗（secukinumab）和艾伯维的依奇珠单抗（Risankizumab）。

银屑病生物治疗发展

　　从TNFα抑制剂发展至IL-17、IL-23，银屑病面积和严重性指数改善90%或100%（PASI90/100）已经成为不少权威指南的推荐和新药临床试验追求的目标。目前艾伯维的Risankizumab最晚进入市场，但是在今年初公布的头对头试验中，Risankizumab主要有效性终点 PASI 90评分在52周还能达到87%；其进入银屑病市场后，还会面临如强生的guselkumab、ustekinumab和诺华secukinumab已经获批的银屑病关节炎的竞争。能同时展现对于银屑病皮肤和关节炎的疗效，才能有更多机会夺取修美乐的市场。

　　除银屑病之外，IL-17/IL-23抑制剂其他适应证的发展，药企侧重点不同，强生选择了克罗恩病和溃疡性结肠炎，而诺华和礼来则选择了强直性脊柱炎。强生的类克（英夫利昔单抗）是自1998年以治疗克罗恩病体征和症状以来就开始在炎症性肠病领域开始建立市场地位，而后陆续获得批准用于克罗恩病、瘘管性克罗恩病和溃疡性结直肠炎的诱导及维持治疗，这些适应证的扩展使得类克成为IBS重要的治疗药物，因此后续IL-23产品都首先向IBS扩展。

　　诺华和礼来的两个IL-17抑制剂的适应证从强直性脊柱炎，扩展到了放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)，这为与TNFα抑制剂进行竞争增加了机会，而两家公司在脊柱炎这一领域目前都没有后续产品布局。

强生、诺华和礼来的自身免疫管线

JAK抑制剂强势开辟新战场

　　抑制JAK激酶已经在过去的几年内逐渐成为自免疾病重要的新机制，辉瑞在JAK抑制剂市场抢先一步，在美国上市了第一个JAK抑制剂tofacitinib用于治疗类风湿性关节炎，但是因为安全性问题在欧盟上市一直受阻，在2013年4月申请上市被欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）拒绝，7月第二次申请再次被拒绝，直到2017年3月补充结果被认可而被批准。辉瑞在皮肤病领域布局了包括Tofacitinib在内的4个JAK抑制剂，并在不同适应证都处于晚期临床开发阶段，包括斑块状银屑病，炎症性肠病，特应性皮炎和斑秃。

辉瑞自身免疫主要产品管线

　　特应性皮炎的市场潜力随着赛诺菲的IL-4/13抑制剂dupilumab开发成功而被发掘。dupilumab将中重度特应性皮炎的治疗标准提高至EASI-75（湿疹严重程度教基线提高至少75%），成为赛诺菲目前自身免疫管线的重头戏，目前辉瑞的abrocitinib和艾伯维的upadacitnib三期试验都有较好进展。今年9月，abrocitinib得到了CHMP的积极意见，支持其在欧盟地区上市用以治疗中重度AD成人患者。如果最终顺利获得批准，abrocitinib将有望成为首个用于治疗AD的JAK抑制剂。

　　辉瑞的JAK3抑制剂PF-06651600和礼来的baricitinib先后在2018年9月和2020年3月获得FDA突破性疗法认定用于斑秃治疗，均进入三期试验同场竞争，将抢夺第一个进入抗斑秃药物市场的JAK抑制剂的位置。

　　BMS是最早把赌注押在高选择性JAK家族中TYK2的公司，11月4日宣布TYK2抑制剂Deucravacitinib (BMS-986165) 在Poetyk-PSO-1 三期临床时优于安慰剂和PDE4抑制剂Otezla，达到双主要终点，16周PASI-75（定义为PASI至少提高了75％）和sPGA 0/1（总体评估为完全或几乎洁净）。除此之外，该药还在进行用于银屑病关节炎、溃疡性结直肠炎的二期试验。

　　并非每个公司在JAK抑制剂都能押宝成功。今年8月，吉利德的JAK1抑制剂filgotinib用于治疗类风湿性关节炎（RA）的上市申请，因生殖毒性遭到拒绝后，filgotinib在银屑病关节炎的三期临床研究、强直性脊柱炎、葡萄膜炎的二期临床研究都已经停止，目前进展最快的试验为溃疡性结肠炎，这项适应证的申请已经进入欧盟审批流程。（陈倩）

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