他汀类降脂药是如何研发出来的？

　　在美国，约有3千多万人在使用他汀类降脂药。美国人体型肥胖（尤其是大腹便便的啤酒肚）的很多，但血脂谱却大部分正常，就是缘于他汀的普及应用。

　　缘于红曲具有健脾消食、降脂降压作用的启迪。1976年，日本工程师远藤章在类似红曲霉菌的桔青霉里发现美伐他汀，其使胆固醇降低约50%，但毒性极大，不能作药。1978年，日、美在土壤中的土曲霉菌中提纯到洛伐他汀；1985年，美国科学家发现了洛伐他汀可降低胆固醇而获得诺贝尔医学奖。1987年洛伐他汀获得美国FDA批准，成为第一个调节血脂药。此后，普伐、辛伐、氟伐、西立伐（后撤市）、阿托伐、瑞舒伐、匹伐他汀相继问世，开创了降脂治疗及心血脑管不良事件的预防新时代，科学家将这种神奇的药丸称为“降低胆固醇的青霉素”。

　　他汀类药有哪些作用？

　　他汀的全称为羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂，由于学名太长，难于普及，就习惯地把它叫做他汀。

　　他汀类药可以高度而专一的竞争性地抑制肝脏合成胆固醇的酶活性，抑制肝脏合成胆固醇，促使总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平降低，效果确切，调脂谱较为广泛，安全性好，口服方便，成为调节血脂药的主流，成为当前治疗高胆固醇血症和预防动脉粥样硬化性心脑血管疾病的首选药。其主要的作用有：

　　(1)竞争性抑制胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，促使血清胆固醇清除增加、水平降低。(2)改善血管内皮功能、抗氧化、抗应激、抗炎、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，延缓动脉硬化的形成。(3)增加动脉粥样硬化的不稳定型斑块中的胶原成分和细胞间质胶原酶水平,稳定和缩小（逆转）动脉粥样硬化斑块（尤其是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）。(4)减少血管内皮过氧化和损伤,减少低密度脂蛋白胆固醇的修饰而形成氧化型低密度脂蛋白胆固醇，延迟动脉粥样硬化的进程。(5)减少脑卒中和心血管事件，降低血清胰岛素，改善胰岛素抵抗。(6)保护心肌。

　　常用的他汀类药有哪些？对老年人较为安全的是哪个？

　　他汀类药物分为三代，第一代（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）是由天然真菌培养液中提取后进行化学合成的，第二代（氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）、三代（匹伐他汀）是全化学合成的。综合这七种他汀类药调节脂肪的作用强度，按由强至弱排序为：匹伐他汀＞瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。其中，仅有瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有稳定和缩小（逆转）动脉粥样硬化斑块的询证医学证据。

　　七种他汀类药中既有共同性（共性），如都具有羟基戊二酸结构、竞争性抑制胆固醇的合成、类效应，但又有异质型（特性），如有不同的取代基、降脂效价、水脂溶性、肌毒性和基因组学。其中，普伐他汀不经肝脏代谢，由肝、肾双通道排泄，对肝功能不全的人较为适用。而氟伐他汀、阿托伐他汀主要经粪便排泄，比例分别约是95%和98%，对肾功能不全的人适用。从水、脂兼溶性来说，氟伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀比较适中，肌毒性略小，安全性稍好；从诱发血糖升高上说，普伐他汀几乎没有异常。但鉴于人种、基因、性别、个体差异、耐受性的不同，还是以临床实用的效果、耐受性为准，不能一言以蔽之。

　　哪些人应考虑服用他汀类药来降脂？

　　他汀类药适用于血脂异常、动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中的防治。

　　2013年，美国《ACC/AHA胆固醇指南》明确了四类服用他汀类药的获益人群：(1)年龄≥21岁，确诊为动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)患者。(2)年龄≥21岁，有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-ch）升高，LDL-ch≥4.9mmol/L(≥190毫克/分升)患者。(3)年龄40～75岁，没有动脉粥样硬化性心血管病，低密度脂蛋白胆固醇3.9～4.9mmol/L(70～189毫克/分升)的糖尿病患者。(4)年龄40～75岁，没有动脉粥样硬化性心血管病或糖尿病，低密度脂蛋白胆固醇70～189毫克/分升，10 年内动脉粥样硬化性心血管病发生的风险≥7.5%的人群。《中国糖尿病诊疗指南(2016年版)》《美国糖尿病指南(2018年版)》均推荐大部分2型糖尿病者也要服用他汀。

　　哪些人不宜服用他汀类药？

　　(1)他汀类药对活动性肝病者，如活动性肝炎、肝硬化、胆汁淤积者，也包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高者禁用。(2)已知对他汀类药中任何成分过敏的人。(3)妊娠及哺乳期妇女、准备受孕的育龄女性、10岁以下的儿童禁用。(4)对合并心房颤动和心功能不全者应在监测血肌磷酸激酶下慎用；长期服用者在患急性感染、代谢紊乱、创伤或做大手术前后应暂停服用。

　　他汀类药可以替代阿司匹林吗？

　　不可以。两者不能相互替代的原因有：(1)两类药的作用机制不同，分别作用于心脑血管不良事件的不同阶段，阿司匹林对抗血小板的异常聚集，他汀类药对抗动脉粥样硬化，稳定或逆转、消除动脉粥样硬化的斑块体积。(2)两类药作用协同，具有协同作用(抗动脉粥样硬化、抗应激+抗血小板)。(3)联合服用具有协同获益(减少事件发生、降低死亡率),但预防心血管事件获益明显超过出血风险时，服用阿司匹林预防才有临床意义。(4)相互替代的临床证据暂时不多。

　　为何提倡睡前服用他汀？

　　晚餐或晚餐后、睡前服药有助于提高疗效，主要缘于：(1)肝脏合成脂肪峰期多在夜间凌晨1～4时，限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性高，睡前服用可使药物更好地抑制此酶的活性，抑制胆固醇的合成。(2)使药物血浆峰浓度与达峰时间(2～3小时)与脂肪合成的峰时同步，有的放失。(3)他汀类药效应体现出相应的昼夜节律，夜间服用效果好。(4)辛伐他汀的日剂量若超过40毫克时，可分2次给药。(5)阿托伐他汀、瑞舒伐他汀由于血浆半衰期长，可以改在一日内任何时间给药，但也宜睡前服用。因此，提倡睡前服药。（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院张石革）

(责任编辑：张可欣)