本指南旨在帮助申请者决定 ：①何种研究应该包括在处方药标签的临床研究中 ；②如何描述单个研究 ；③如何展现实验数据，包括图表的形式。本指南旨在使标签的临床研究（人用处方药和生物制品标签内容及格式的最终要求，21 CFR 210.56 和 201.57）信息更有用，并促使不同种药品在该部分的内容和格式以及药物种类和适应证的内容和格式保持一致。同时，本指南也对临床研究部分的广告和销售数据及描述有一定影响。

　　标签的最主要目的是为医师或药师在治疗患者时提供最有用的信息。在某些情况下，为了达到上述目的，可能会与以前的标签规范有很大的偏离。

确定应当包括在临床试验部分的研究

　　标签的临床研究部分应对帮助理解如何能够更加安全有效地使用药物的临床试验进行讨论（21 CFR 201.57（c）（15））。这通常需要医师提供简洁而准确的，对临床决定比较重要的有关药物有效性（有时是安全性）研究的信息摘要。通常来说，这应该包括充分可控的、能够体现药物对已批准适应证有效性的研究信息。这部分标签内容并不需要对所有可获得的有效性数据进行描述。相同结论的其他研究可以省略或简要描述。如果有能够证实相同有效性的多项研究，则从中选取的单个研究应能反映整体数据并得到相应结论。

　　临床研究部分应包括的试验

　　以下是充分可控且应包括在临床研究中的试验类型。

　　提供有效性来支持的临床试验。

　　提供其他研究中未体现的有关药物有效性的其他重要信息，例如 ：

　　●研究能够表明在不同群体子集中有不同的效果（例如女性与男性，有无伴随疾病或治疗）；

　　●研究能够表明在特定临床情况或特定的终点下药物未能达到期望有效性 ；

　　●提供与剂量选择或调整（如剂量反应研究或对特定剂量不起反应者的研究）相关的信息 ；

　　●在效果不明显时提供疗效的本质和度量等信息。

　　预期评估重要的安全终点的临床研究。

　　不包括在临床研究部分的试验

　　以下试验通常不包括在临床研究部分中，除非其也满足“临床研究部分应包括的试验”中的要求。如果例外发生，研究的局限性及理由应进行陈述。

　　能够表明未批准的适应证、用途或给药方案有效性的临床试验。

　　有效控制的临床试验能够表明那些未通过大量证据支持的相对有效或安全性。

　　在 21 CFR 314.126 范围内不够充分或不可控的试验。

临床研究部分的试验描述

　　一般原则

　　关注有效性数据

　　临床试验部分的主要目的是总结 ：①能够表明其对研究受试者有效的证据 ；②试验的关键设计方面，包括研究群体和测量的终点 ；③获得证据的局限性。通常安全数据在不良反应部分描述。但某些情况下也可以在临床研究部分（例如安全数据通过细节描述或有效结果能够更好理解）对重要的关于安全信息予以呈现。这部分也应包括控制试验中具体针对安全终点设计评估的安全数据。如果安全数据在临床试验部分中展示，则其必须与不良反应及其他部分在适当情形下交叉引用（21 CFR 201.57（c）（15）（2））。

　　细节数量

　　通常来说，细节能够提供有用的描述，同时其数量结果取决于适应证、试验设计、对药物或药物类别的理解以及信息在多大程度上能增加对药物临床疗效和使用的理解。给定研究或数据合适的细节数量需要确定，可以用一般原则予以描述。

　　通常来说，以下情况中需要申请者进行较多细节描述。

　　●当研究结果对健康极其重要时。在大部分情况下，这类结果都是对重要临床结果的度量（例如死亡率、中风、急性心肌梗死发生率、骨折发生率、症状减轻或部分改善）。当然也可以包括重要的替代终点结果（如胆固醇或血红蛋白 A1c）。

　　●当与已有疗法相比时，新制剂的研究结果表现出明显优势。

　　●当研究结果表明治疗了某疾病或身体状况有显著提高时，或能够提供与治疗种类相关的重要药物活性信息。

　　●当在特定人群中或使用特定的伴随方案进行研究时，同时其研究结果可能不适用于其他群体。

　　●当研究结果无法达到该药物种类或适应证的期望值时。例如，当研究结果表明其响应限度较低或临床意义及影响尚不明确。●当研究使用了不常用的终点（例如新的替代终点）时，或终点有严重缺陷和不确定性。以下情况中需要申请者进行较少细节描述。

　　●当新药表现出该类型药物的典型效果时。

　　●当试验中度量临床终点的效果还不足以反映临床实践的效果时。例如，运动试验在心力衰竭研究时能表现出有效性，但其并不完全是量化的临床结果。同样，HAM-D 得分的改变能体现其抗焦虑的有效性，但试验是在特定人群和地点中进行，并不能单单认为与临床实践有相似的量化结果。

　　这些情况下，用一般性描述研究较为有用（如群体、持续时间、测量终点和量化结果），并非提供细节结果。

　　终点

　　临床试验部分应对建立药物有效性或其局限的终点进行说明。临床试验部分也可对其他被药物影响的终点或可能会却未被影响的终点进行讨论。

　　●复合终点 ：复合终点的所有组成成分的结果通常需要说明。这能够解释各组分的诱导结果以及哪些组分不受影响甚至负面影响。当复合终点的组成部分的结果存在一定范围时，那么选择性地对复合终点某组分进行说明或是仅对有变化的组成终点进行说明，就可能产生误导。通常，讨论复合终点的某组分时，应仅是描述性的分析（例如不对统计分析进行阐释），除非该组成部分是单独的终点且具有既定的假设和分析计划。

　　●首要和次要终点 ：首要终点和次要重点的广泛使用使其产生的效果大大下降。应对既定的终点是否有文档记录、统计分析以及临床意义上的效果进行合适的考察，而不是简单表明其终点是首要的或是次要的。

　　●紧密联系的终点 ：如果两个或多个终点紧密联系且传递的的信息基本相同，则只需对其中的一个终点进行说明。

　　比较性数据

　　与安慰剂相比，如果药物的有效性可以被证实，则药物与阳性对照的比较结果通常不在标签中体现，除非数据能充分说明其对比结论（无论是药效更好或相同）。例如，当用三组治疗（被研究药物、阳性对照和安慰剂）来描述临床试验时，被研究药物与安慰剂的对比能够得出重要的有效性信息，而阳性对照仅用于阐明试验的灵敏度，那么此时的阳性对照组及其数据应剔除，除非该数据能充分说明对比结论或有助于临床医师对药物疗效的理解。

　　如果有效性只能通过与阳性对照的比较（药效更好或不差于）得到，同时阳性对照对于临床医师在理解药物疗效方面显得尤为重要时，阳性对照数据与阳性对照物应包括在标签内。此时，标签应足够清晰，不应为比较性的结论而应当对比较性数据的局限性（例如对照物并非在最佳或批准的方案下给药）予以说明。

　　药物的有效性明显好于或等同于阳性对照的结论须有大量证据支持（21 CFR 201.56（a）（3））。对于有效性明显好于的结论，应有一种治疗优于另一种治疗的充分可控的试验。对于有效性相同的结论，应有一种治疗不差于另一种治疗的充分可控的试验，同时两者的差异并没有临床意义。因此，非劣效性应小于建立有效性所需的限度。例如，表明一个新药至少有阳性对照 50% 的效果的试验就能提供足够的有效性证据 ；但是对于支撑有效性相似这一结论来说，50% 的非劣效性通常过大。对于各类型的试验，阳性对照都应采用正确的剂量和给药方案，通常为推荐的剂量及在合适患者群体中。

　　试验设计描述

　　当描述试验设计时建议采用以下因素。

　　设计特征

　　主要设计特征应当予以说明，包括盲测水平（例如双盲、半盲或开放实验）、对照类型（例如安慰剂、阳性对照、历史对照）、研究持续时间、治疗组分配方法（例如随机分配）以及在后续研究中发现潜在的反应体或提出安慰剂反应体的准备期。通常，许多因素都可以总结为一个短语，例如“随机双盲安慰剂对照研究”。

　　治疗组

　　每个治疗组的剂量、给药方案和标定程序应该确定。

　　伴随治疗

　　应尽可能地包含伴随治疗的信息，其有助于对研究药物的使用或效果的理解。

　　研究群体

　　对研究群体的描述应对某些特征进行说明，其对于实验结果的转化和应用至关重要。所以描述应该确定重要的纳入和排除标准、研究群体的人口统计特征、便于理解治疗效果的任何临床相关变量基准值以及实验结果能够推广的程度等的其他群体特征。例如，描述应对所有排除受试者倾向的因素进行讨论，如对不良反应，研究群体的年龄分布，导致研究群体较正常情况下或多或少患病的基准值以及通过研究设计去除无反应体来精简的研究群体。

　　关键终点

　　建立有效性关键的终点应予以指出，那些通常不被理解的应予以定义。

　　研究发现总结

　　当需要一份详细的研究发现汇总时，下列因素应在不影响执业医师理解药物有效性的前提下予以说明。

　　受试者分配

　　受试者分配包括下列内容：

　　●参加的受试者数量 ；

　　●完成研究的受试者数量 ；

　　●没有继续研究的受试者数量及其原因 ；

　　●对于有适应期或其他独立阶段的研究，应包括受试者参加每个阶段的数量以及没有进入下一个阶段的受试者数量。

　　治疗效果

　　研究发现总结应对对照组（如安慰剂组或阳性组）相关治疗临床效果进行描述。

　　●绝对与相对的不同 ：当对研究组与对照组的差异进行说明时，治疗组测量终点的绝对差异与相对差异都很重要（例如相对危险降低率或危险比率）。例如，如果死亡率在一试验组中是 6%，在另一组中是 8%，绝对差异（2%）应该与 25% 相对危险降低率一同进行说明。

　　●整体结果和单个受试者数据 ：大部分情形下，治疗效果用平均值或中位数体现时，常伴随测试的不确定性。但是提供治疗组中各受试者的数据也能够对药物临床效果进行描述。可以通过包括图表展示在内的各受试者响应的累积分布的形式体现。单个数据也可以以分类结果的形式体现（例如达到既定目标的患者的比例，如收缩压 120mmHg）。

　　●组合数据 ：某些情况下，多个有效性研究的组合数据的分析对治疗效果的评估大有益处。这些分析应科学正确且能更好地对治疗效果进行描述。整合图表有助于对数个研究的置信区间的阐明。

　　●治疗效果的不确定性 ：在描述治疗效果的不确定性时，通常需要提供置信区间和 P 值的基本信息。置信区间能够为治疗效果的不确定性提供更好的数量上的描述，同时提供一些关于其数量大小的信息 ；P 值传达了其被发现的可能性（如有多大可能观察到的治疗效果是偶然发现）。无论如何，P 值通常不宜单独使用。

　　描述治疗组结果

　　在对照试验中，治疗组中基线的改变通常没有意义。治疗组之间基线的变化对于治疗效果的认识很关键。因此，研究药物与对照物的结果都应进行说明，因为治疗效果是通过比较的方式来体现。当安慰剂组有较好的治疗效果时，被研究药物与对照物的结果说明显得尤为重要，当对安慰剂组进行说明时，其结果具有很高的误导性。当阳性对照组结果进行讨论时，比较性的结论不应隐藏起来。比较应在组间进行，而非组内疗效和基准值的比较。

　　对于连续型数据，治疗组结果的说明应该包括治疗组内各受试者结果的变化信息。可变性可以通过标准差描述并用框图绘制。

　　群体及其他方面

　　临床试验部分应该包括对不同年龄、性别和种族群体的治疗效果的总结陈述（21 CFR 314.50（d）（5）（v））。其应对观察到的子群体差异进行分析，并应考虑当样本容量较少时其分析结果的适用性。下列是合适总结的样例。

　　●数据库不够大，不足以评估不同年龄、性别或种族是否存在效果差异。

　　●对群体年龄和性别的检查未发现效果差异。非洲裔美国人受试者的数量太少不足以评估此群体的效果差异。

　　●群体年龄和性别的检查表明对于女性（可能由于女性群体中较高的 mg/kg 剂量比）有更好的治疗效果，但与年龄无关。非洲裔美国人受试者的数量太少不足以评估此群体的效果差异。

　　从分析其他人口因素而得到的结果也应需要仔细的说明，如需要，也应对未考虑到内在风险予以说明。

　　不同类型结果的数据呈现

　　当具有临床意义时，治疗结果的数据才需要进行呈现。

　　分类结果（例如成功或失败）

　　对于分类结果，随机受试者结果中的数量（或百分比）予以呈现，如治疗组的总样本容量、成功数、失败数以及未知状态数。未知状态的受试者可以进一步分为因不良事件而退出试验的数量、研究失访的数量或其他分类。如果只有百分比被报告，应该包括其基数。

　　连续变量

　　对于连续变量，中心趋势（例如平均数、中位数）的度量以及分布的度量是展示数据的常用方法。当使用平均数或中位数时，应提供每一时间点留在试验中的受试者数量。因为倘若有差异性较大的数据，平均数或中位数无法将其充分体现，此时对每个数据（例如图表展示累积分布）进行体现可能较为有效，报告的任何变化（无论是数值还是百分比）也都非常重要。

　　时间至事件终点

　　当采用时间至事件终点（如死亡率）时，只描述生存中位数或平均数通常是不够的。生存曲线（或无事件生存曲线）和危险率通常是展示此类数据的有效方法。也可以在特定时间点（例如 3、6、9、12 月）或事件频率点（例如 25%、50% 和 75% 事件的时间点）对数据进行总结。应对在给定区间或频率内的受试者数量明确估计。同时体现绝对与相对差异。

　　图或表

　　在对试验结果进行交流时，图或表通常较单独的文本更有效果，对临床试验部分的研究数据展示时，应选取其一。

　　暗示内容以及广告与销售方面的考虑

　　临床研究部分不得建议或暗示未列在“适应证与用途”或“剂量和给药”部分的适应证、临床用途或给药方案（21 CFR201.57（c）（15）（i））。应避免没有普遍理解意义的词汇或词组（例如不准确的定量词汇）或不易定义的、模糊的、具有误导性的或推广性语句。如大或小（应用准确尺寸或数量替代）、较好设计的（用特定的实验设计替代）、广泛研究（提供特定的数据库）、迅速的（用变化 / 单位时间替代）、趋势（提供特定结果）、效力（提供尺寸或效应）、重要研究（描述主要的有效性实验）以及有显著意义（提供置信区间）。

　　临床研究部分的陈述与数据展现中会频繁地使用广告或销售。申请人必须注意任何处方药推销中有效性说明，包括相对有效性在内都应有大量证据（21 CFR 201.56（a）（3））或大量临床经验（见21 CFR 202.1（e）（6）（i））支撑。

　　临床试验部分的更新

　　当得知标签内容不准确、错误或具有误导性时，临床试验部分必须予以更新（21 CFR 201.56（a）（2））。过时的信息必须被迅速修改或删除。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（二）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)