本指南旨在协助申请人和审评人员起草有关警告和注意事项、禁忌症和黑框警告部分的标签，在最终规则中描述了关于修订人用处方药物和生物制品的标签内容和格式要求（21 CFR 201.56 and201.57）。本指南中的建议旨在帮助确保标签清晰、实用、可知、并尽可能保持内容与格式的一致。

　　本指南提供了以下建议。

　　●如何判定哪些不良反应或潜在的安全隐患值得被列入警告和注意事项部分 ；描述这些不良反应时应包括哪些信息 ；以及如何安排警告和注意事项部分的内容。

　　●如何判定哪些情况值得列为禁忌证 ；在使用的产品有禁忌证的情况下，应提供哪些信息 ；以及如何安排禁忌证部分的内容。

　　●如何判定哪些时候要被列入黑框警告 ；以及在黑框警告部分应包含哪些信息。

警告和注意事项部分（§ 201.57（c）（6））

　　被列入警告和注意事项部分的不良反应

　　警告和注意事项部分旨在确定和描述一些离散的不良反应和其他严重的或临床表现显著的潜在安全隐患，因为它们会对处方决策或患者管理有影响。包含在这一部分里的不良反应事件，应该有合理证据说明药物与不良事件之间的因果关联，但因果关系不需要被明确规定。

　　在评估是否有因果关系的合理证据时，应考虑以下因素 ：①报告的频率 ；②药物治疗组中的不良事件比率是否超过对照试验中安慰剂的比率和活性对照组中控制试验的比率 ；③剂量 – 效果关系的证据 ；④不良事件与药物药理学的一致程度 ；⑤药物管理与不良事件之间的时间关联 ；⑥去激发试验和再激发试验经验的存在性 ；⑦不良事件是否由已知的相关药物引起。

　　1. 严重不良反应

　　任何导致以下后果的不良反应应被视为严重不良反应，应包括警告和注意事项的部分：

　　●死亡 ；

　　●危及生命的不良反应事件 ；

　　●住院治疗或延长住院时间 ；

　　●持久或明显丧失行为能力或对正常生活功能造成实质性破坏 ；

　　●先天性异常或出生缺陷。

　　可能不会导致死亡、危及生命或被认为是严重的可能需要住院治疗的重要医学事件，根据适当的医疗判断，他们可能危及患者，并且可能需要医学或外科手术治疗，来避免上述所列结果定义为严重不良反应（§§ 312.32（a） and 314.80（a））。

　　2. 其他临床显著不良反应

　　不符合严重不良反应的定义，但有其他临床显著反应，因为这些反应会影响处方决策或患者管理，也应包括在警告和注意事项部分。在判断不良反应是否属于临床显著（不良反应），可以（参考）以下因素。

　　●适应证

　　应考虑疾病或病情的相对严重程度。例如，药物用于治疗未成年人时产生的非严重不良反应（如 ：恶心、瘙痒、脱发）、自身限制情况（例如，过敏性鼻炎，化妆品的条件，短暂性失眠），可能会被认为是临床显著（不良反应）。而那些用于治疗严重或危及生命情况（如，癌症）的药物，所产生的相同的不良反应，则可能被认为不太具有显著的临床意义，不适合列入这一部分。

　　●发病率

　　不良反应的绝对高风险或发生率，可以成为判断是否将其包括在本节中的一个因素。下列是临床显著不良反应的类型。

　　●除非调整剂量或治疗方案，否则可能会导致潜在严重后果的不良反应，停用该药物，或用另一种药物给药以防止严重后果的发生。

　　●可以通过选择适合的患者、实时监测或是避免合并用药来被预防或控制的不良反应，而对不良反应的预防或控制需要避免潜在的严重后果。

　　●可以显著影响患者依从性的不良反应，特别是当（患者）不依从时会有潜在的严重后果。

　　3. 预期不良反应

　　在一些情况下，尽管药物的不良反应尚未被监测到，但是预计会发生。警告和注意事项部分应包括药物预期会发生的严重或是临床显著的不良反应：

　　●由于药理学、化学或药物种类等原因可能引起的药物不良反应（例如，一个大的 QT 间期延长作用的药物将有可能甚至引起尖端扭转性心律失常，即使还没有发生过这样的案例）。

　　●动物数据引起了不良反应发生在人类身上的潜在可能性的极大关注（例如，动物数据表明，药物有致畸作用）。

　　一般，对于重要的处方，标签应当说明目前对于主药没有监测到，但预计可能发生的不良反应。

　　4. 与未经批准使用有关的不良反应

　　如果药物是疾病或病症的常用处方，而且这种用法会与临床显著危险或危害（§ 201.57（c）（6）（i））相关，FDA 可能要求在警告和注意事项部分中对未经批准使用有关的不良反应进行讨论。该描述应包括一份声明，表明使用方法未经 FDA 批准时，该药物的安全性和有效性是尚未被确立的。

应该在警告和注意事项部分中含有的风险或其他危害

　　1. 实验室测试干扰

　　警告和注意事项部分必须简要说明任何已知药物对实验室测试的干扰信息（§ 201.57（c）（6）（iv））。实验室测试的干扰意味着实验室测试结果是不准确的，因为药物会干扰检测（例如，一个假阳性或阴性的试验结果不能准确地反映被分析物的数量、被分析物是否存在或不存在）。它不是测试结果的准确情况，由于药物或它的代谢产物会产生生理影响使得测试结果超出正常范围。

　　只有临床显著干扰才应该包括在内。如果依赖错误的测试结果，实验室测试干扰将被认为是临床显著的，且会影响临床决策（例如，假阳性隐血试验）。

　　2. 药物相互作用

　　警告和注意事项部分应简要描述任何已知或预测的有严重或其他临床显著后果的药物相互作用，并交叉引用标签任何其他地方更详细的信息（例如，剂量和给药、药物相互作用或临床药理学部分）。

　　3. 监测评估安全的必要性

　　警告和注意事项部分必须确定任何对于识别可能的不良反应是有帮助的或必要的实验室测试 （§ 201.57（c）（6）（iii））， 或防止一些严重不良反应的发生。若可以，还应提供有关测试的频率、正常值和异常值预期范围的信息。

　　一般情况下，警告和注意事项部分会包含监测评估安全性信息，在剂量和给药部分中会包含监测评估效果信息。然而在某些案例中，监测安全性和有效性可能无法明确区分（例如，接受心律失常药物的患者在进行心脏监测时，需同时评估安全性和有效性，或者接受华法林药物的患者在进行 INR 测试时，需同时评估安全性和有效性），会使得部分“警告和注意事项”和“剂量和给药”的信息重叠。剂量和给药部分的标签应同时包含评估有效性和安全性监测的信息，尤其是这种监测如何具体影响药物的剂量（例如，滴定剂量、改变剂量或中断治疗）。

　　提供不良反应的描述信息

　　应对警告和注意事项部分中包含的每个主题进行简要描述。该描述应该交叉引用标签中任何关于其他风险详细讨论的内容（如不良反应、药物相互作用、特殊人群使用、临床研究）。说明书应限于以下信息，且信息应仅在已知并对临床决策重要时才包括。

　　●不良反应和后果的简要说明（例如，反应何时发生，持续治疗反应是否随时间消退，解决问题的时间，重大后遗症）。

　　●风险或不良反应率的数值估计。

　　●不良反应的已知风险因素（如年龄、性别、种族、遗传多态性、并发症、剂量、使用时间、合用药物）。

　　●采取措施以减少不良反应的可能性，缩短持续时间，或降低其严重程度。这些措施可以包括，例如，使用前的必要评估，调整滴定和其他方法的剂量，监控剂量调整间期或延长使用时间，避免其他药物或物质，或者在并发症期间进行特殊看护（例如，脱水、感染）。

　　●如何治疗或控制已经发生的不良反应。

　　所提供的信息和建议应合理，在适当情况下，传达关于判断或结论可能存在的任何不确定性（例如，关于因果关系的评估，预计不良反应发生率，并给出监测值）。

　　应避免含糊不清，模棱两可的信息（例如，谨慎使用）。相反，应当给出具体的治疗或控制策略（例如，考虑低剂量或高频监测）。通常涉及禁忌证的术语（例如，“不使用”或“不应使用 X 药物”）不应出现在警告和注意事项部分。

　　格式

　　1. 独立小节

　　包含在警告和注意事项部分的各不良反应、症状或常见病组反应（例如，过敏性接触皮炎，斑丘疹药疹）应该有自己的小节编号。该小节标题应准确地描述风险（例如，5.1 血栓栓塞性疾病，5.2周围神经病变）。必要时，可以使用格式化技术将子部分中的信息组织在无编号的子标题下，诸如对于副标题使用下划线或斜体。例如，某标题为“5.1 血栓栓塞性疾病”的小节内容，可以包括副标题“深静脉血栓形成”和“血栓性中风”（而不是“5.1.1 深静脉血栓形成”和“5.1.2 血栓性中风”）。避免使用对表明小节内容无意义的小标题（例如，通常）。

　　2. 不良反应级数

　　警告和注意事项部分中出现的不良反应级数应该反映其相关的临床意义。要考虑的因素包括不良反应的相对严重性，防止或减轻不良反应的能力和其发生的可能性。

　　3. 交叉引用

　　当关于不良反应的更多详细信息包含在另一个标签部分的时候，警告和注意事项部分应交叉引用该部分（例如，不良反应、药物相互作用、临床药理），而不是重复相同的信息。尽可能避免多余的标签，而改为交叉引用。

　　4. 文本强调

　　粗体文本或其他强调手法可用于突出特定的不良反应或特定不良反应的讨论部分（例如，避免问题出现所采取的步骤，有特定风险的亚群）。应谨慎使用强调，以使其效果不会被减弱。因此，在警告和注意事项部分的所有文本不应该被加粗 ；相反，加粗应仅限于一个或两个句子。考虑需要强调的信息是否应该上升到黑框警告的级别。

禁忌证部分（§ 201.57（c）（5））

　　禁忌条件

　　只有在那些使用风险明显大于任何可能治疗效果的临床情况下，药物才会被禁用。只知道危害，但没有理论上的可能性，可以是禁忌证的基础。如果有一种药物没有已知的禁忌证，这部分必须注明“无”。

　　1. 监测到的不良反应

　　对于已监测到的不良反应，以下通常是被列为禁忌药品的原因。

　　●临床条件下用于禁忌证的不良反应风险，同时基于可能性大小和不良反应的严重程度，远远超过对于任何患者的潜在好处。

　　●暴露于药物和不良反应之间的因果关系已被确立。

　　2. 预期的不良反应

　　当药物在特定临床条件下使用，预计会发生不良反应，这种情况可以作为禁忌证的基础。

　　预期的不良反应可从“理论上的可能性”进行辨别。预期的不良反应是有数据支持的（例如，从已知的药理作用、疗效类型或其他已知会引起反应药物的化学关系、动物研究），且可以考虑列入禁忌证部分。完全根据理论而没有数据支持的不良反应不适合包括在禁忌证部分。

　　通常，如果一个药物对禁忌证有可预见性的不良反应，不论是相近的，还是明确的不良反应，只要是不良反应大于对患者的益处，那么该药物就应该被限制使用。

　　●基于已知的药理学、化学或药物分类，药物很可能会引起不良反应。

　　●动物数据引起了不良反应发生在人类身上的潜在可能性的极大关注（例如，动物数据表明药物有致畸作用）标签应当说明还没有被监测到，但预计会发生的不良反应。以下列明了禁忌证可能适用的临床情况。

　　●用于并发症或共同生理状态（例如，现有的肝脏疾病、肾脏疾病，先天性长 QT 综合征、低钾血症、妊娠或生育能力、CYP2D6 弱代谢）。

　　●用于人口风险因素存在的情况，如年龄、性别或其他因素（例如，禁用于有生殖潜力的女性，在一定年龄以下的儿童）。

　　●用于限定的患者（例如，有轻微疾病的人），由于药物的风险使得药物不应该用于较大范围人群。

　　●用于联合用药危险的情况（例如，MAO 抑制剂与三环抗抑郁药；已知延长 QT 间期的药物与已知干扰代谢的药物）。

　　●用于过敏体质患者使用有严重过敏反应药物的情况。

　　在产品被证明有过敏反应或者该反应可以从类似药物的数据中预期，则标签中应包含过敏体质患者的禁忌证（例如，那些相同药理作用类型或具有相似的化学结构，或者一类公认的的交叉过敏现象）。当患者使用这种药物产生（过敏）反应的风险远超其潜在益处（即，临床上一种药物或相似药物对于有过敏反应病史的患者不适用），则禁忌证里应包含这样的患者。 在禁忌证内容中，标签应简要描述类型和所观察到（或预期）的反应（或多个反应）的性质，并酌情交叉引用标签中其他地方更详细的讨论。

　　例如 ：药物 X 对于有过敏反应病史的患者是禁忌 （活性成分）。反应包括过敏性休克和过敏性反应 [ 见不良反应（6.2）]。如果没有观察到上述过敏反应，或者基于药物特性不会发生，则禁忌证不含过敏反应。

　　基于与药物相互作用而产生严重后果的禁忌证应在禁忌证部分作简要说明，并交叉引用在药物相互作用和临床药理学部分中更详细的信息。

　　信息提供

　　禁忌证应用词准确，如“药物 X 被禁止用于有病情 Y”的患者（而不是“药物 X 不应该使用在有病情 Y 的患者”）。如果药物有多种禁忌证，使用介绍性语句（例如，“药物 X 禁用于”），并用项目符号列表标识每一个禁忌证。

　　对列出的每个禁忌证，应提供以下信息：

　　●简要说明禁忌症状或情况，包括任何相关的人口或可识别的诱发特征 ；

　　●描述禁忌使用后已监测到的或预期的后果。

　　格式

　　1. 项目符号列表

　　如果药物有多种禁忌证，FDA 建议每个禁忌证用一个项目符号列表标识。

　　2. 禁忌证的顺序

　　禁忌证的排列顺序应该反映所列出禁忌证的临床意义。考虑的因素包括危害的严重程度和发生的可能性。

黑框警告（§ 201.57（c）（1））

　　何时使用黑框警告

　　黑框警告通常用以突出以下处方情形。

　　●与药物潜在益处成比例的严重不良反应（例如，一个致命的、危及生命或永久致残的不良反应），在评估使用该药的风险和益处时是必须被考虑的。

　　●当正确使用药物时，药物的严重不良反应可以被防止或减少发生频率或降低严重程度（例如，患者选择、仔细监测、避免某些确定的禁忌证治疗、加入其他药物或以特定的方式管理患者、避免在特殊临床情况下使用）。

　　● FDA 批准限制该药物（的使用），以确保使用安全，因为 FDA认为该药物只有在流通或使用受到限制时才能被安全使用（例如，在 21 CFR 314.520 和 601.42“ 限制审批以保证安全使用”，或在505-1（f）（3） 的《联邦食品药品和化妆品法》“风险评估和降低策略”的条件下以确保安全使用）。

　　黑框警告偶尔也可以用于其他情况以突出警告信息，尤其是处方中的重要信息（例如，在某些患者人群中疗效减弱）。因此对列入警告和注意事项以及禁忌证部分的信息进行评估，以确定它是否值得列入黑框警告。

　　黑框警告最有可能基于已检测到的的严重不良反应，但基于预期不良反应的黑框警告也是可以的。

　　例如，因在药理学上对孕期有严重的发育毒性风险，而禁用于人类或动物孕期的一类药物，所有该类药物（具有此药理学特性）都应列入黑框警告，即使其中一些药物的不良反应还没有被监测到。

　　在一类相同药物中具有独特风险利益的药物，也可考虑列入黑框警告（如，注意，当药物是其类别中唯一具有特定风险的药物，并且由于该风险被指示为二线治疗时）。

　　信息提供

　　黑框警告为处方医生提供了关键信息的简要概述，包括任何流通和使用的限制。通常在标签的其他部分有对风险更详细的讨论（例如，在禁忌证或警告和注意事项部分），必须通过交叉引用来识别（§ 201.57（c）（1））。

　　格式

　　黑框警告部分中完整的处方信息必须符合 §201.57（D）的格式要求。黑框警告中的信息应以粗体字打印，并用项目符号格式或其他格式表示，如使用小标题，有利于信息的直观显示。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（二）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)