新技术在药品生产应用中的监管科学研究

  • 2021-04-22 13:58
  • 作者:李香玉
  • 来源:中国食品药品网

近年来,以连续制造、3D打印为代表的新兴技术不断涌现,并陆续被批准应用于药品制造。可能给制药业带来颠覆式变革的新兴制药技术,越来越受到世界各国的广泛关注。我国能否抓住新兴制药技术的应用机遇、促进制药产业的跨越式创新发展,不仅取决于业界的创新和投入,更重要的是能否在药品监管科学的研究支持下,以评价方法、评价工具开发为基础,建立科学的评价和决策体系。


新技术是医药产业发展的必然要求


新技术的兴起与应用是所有行业发展的必然结果,对于生物医药行业也不例外。新技术正在改变着药品生产方式。目前,新兴制药技术主要包括三大类型:一是针对小分子药物的新兴技术,包括原料药(活性成分)的连续制造、药物制剂的连续制造、3D打印制造、基于模型的连续制造控制策略、连续的无菌喷雾干燥、超长效口服制剂制备等;二是针对生物大分子的新兴技术,包括冻干过程中的晶核控制、第二代测序技术、应急药物制造(如用于生物制品的小型连续制造平台等)、先进的过程控制方法(如用于封闭管路生物反应器过程控制的监控模型等)、下游工序的连续生产等;三是适用于多种产品的新兴技术,包括封闭的无菌灌装系统、用于无菌灌装的隔离器/机械臂、用于注射剂产品的新型容器和封闭系统等。


新兴制药技术具有提高效率降低成本、提高质量减少缺陷、满足个性化开发需求、解决药品短缺问题的巨大潜力和优势,将可能对全球制药界格局产生重要影响。这些先进的制造技术和平台,针对传统制药技术的缺点不断进行创新改进,不需要过多的干预操作,也不需要很多的高技能工人,不仅制造效率较传统制造过程更高、成本更低;有利于降低问题发生概率,提高药品质量;还可以进行个性化药品定制生产,快速应对药品短缺问题。新冠疫情下,新技术也正在助力解决疫苗及治疗产品的制造和供应问题。


新技术对药品质量控制的挑战


药品安全是关乎百姓生命安全及社会经济发展的重大问题。新技术在激发生物医药产业高质量创新发展的强大需求和内生动力的同时,不仅给“安全、有效、质量可控”的药品制造带来了复杂的挑战,也给全球药品监管部门带来了前所未有的挑战,倒逼全球的药品监管部门必须正面迎接新兴制药技术的挑战。


一方面,新兴技术在某些方面突破了现有药品生产所既有的质量管控模式,需要研究建立新的适用于新兴技术的质量管控方法和接受标准,用科学的验证的数据证明所制造药品的安全性、有效性和质量可控性。以连续制造技术为例,与传统“批”生产不同,物料在单元操作之间持续流动持续产出产品。如何进行批次划分?如何对物料进行追溯?如何确保产品的均一性?如何确保产品持续符合质量标准?如何通过技术控制策略实时放行产品?这一系列新问题是无法用传统药品制造方式的管控思维解决的,必须要突破现有质量管控模式,建立新的生产控制策略和质量控制策略。


另一方面,新兴技术在某些方面突破了现有药品生产质量监管所既有的技术框架和要求,需要构建评价标准,科学评价其对药品质量的影响,评价其生产过程质量管控措施以及风险防控措施的有效性等。药品研发企业和生产企业面对新药开发这一极富风险的项目,会担心采用新兴技术会导致审评过程的拖延,甚至注册申请的被拒。而评价标准的不确定,会加大企业在技术开发、成本投入和监管批准上的顾虑,阻碍企业应用新兴制药技术的积极性。使得企业明知新兴技术在某些方面显著优于传统技术,能够解决传统技术自身无法解决的某些问题,却宁愿选择继续使用传统制药技术。因此,监管部门必须正面迎接新兴技术的挑战,用监管科学的工具对其进行科学评价,才能推动新兴制药技术的广泛应用。


药品监管科学对新技术的评价研究


对新技术的评价研究是药品监管科学的重要研究内容,是促进新技术科学应用的基础保障,主要包括评价标准、评价工具等。按照阶段划分,评价研究包括上市前的注册工艺审评和上市后的生产工艺变更评价(包括监管框架和应用路径研究)、生产过程中的质量管理评价(含控制策略和评价指南研究)、产品质量评价(如检测方法和标准研究)等。


监管框架和应用路径的研究。要促进新技术的应用与发展,需要在新技术应用初期即对新技术的情况进行充分研究,由监管方与业界共同研究确定对新兴技术的监管框架及监管策略。建模工具可以帮助评估产品风险,评估工艺过程是否处于受控状态,进而明确监管原则和应用路径。例如,目前针对药品连续制造的模型工具主要有三种:机理模型、经验模型和两者结合的混合模型。


控制策略和评价指南的研究。明确的评估和控制策略,不仅有助于推动应用新兴技术生产的新药申请的批准,还有助于增强研发企业和生产企业应用新兴技术的积极性和信心。连续制造技术应用评估应主要考虑四个衡量量度:质量、速度、成本和灵活性。需要在定义清楚关键概念(如批次的概念)的基础上,研究解决一系列与评估和控制相关的问题:包括:控制策略标准化、产品放行标准化、设备/系统要求标准化、系统建模标准化等。


检测方法和标准检测的研究。明确的标准有助于新兴技术更广泛地应用。标准需要基于关键质量属性明确需要控制并测量的参数、测量方法及其测量的方式和时间等。过程分析技术(PAT)可以实现对关键工艺参数、中间体和终产品进行全过程的实时监测和生产反馈控制,能够提高药物产品质量,降低生产成本,也便于法规监管。例如,目前已有多种运用过程分析技术工具开发的在线、随线或近线检测方法。


随着相关联学科的创新和应用推进,将会持续有新的制药技术不断涌现。监管方和产业界唯有用好监管科学的工具和方法,科学评价新技术下药品质量的可靠性、过程控制的可靠性和质量控制的可靠性,才能确保将真正具有价值的新技术用于制造更加安全、有效、可控的药品,更好地满足公众健康需求,促进我国生物医药产业高质量创新发展。(作者单位:上海药品审评核查中心)


(责任编辑:刘思慧)

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