【条文】

《药物警戒质量管理规范》第五章 风险识别与评估

第一节 信号检测

第六十一条  持有人获知或发现同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点的，应当及时开展病例分析和情况调查。

【理解】

2006年，齐齐哈尔第二制药有限公司“亮菌甲素假药事件”曝光，作为工业溶剂的“二甘醇”被用来替代“丙二醇”充当药品辅料，成为了病人集体出现急性肾衰竭症状的罪魁祸首。与此同时（2006年5月3日），国家药品不良反应监测系统数据库收到8例齐齐哈尔第二制药有限公司批号为6030501的亮菌甲素注射液严重不良反应/事件报告，其中3例死亡病例，不良反应发生时间集中在4月29日至5月1日间 ，根据系统预警规则，产生A级预警信息。可以说，药品聚集性信号监测在药品安全及风险控制中起到了重要的作用。

事实上，随着我国药品不良反应监测工作的发展，监测范围已从药品不良反应扩展到药品质量问题、临床不合理用药等内容。今天分享的内容是药品不良事件聚集性信号，将从聚集性信号的定义、监测方法以及信号评估三方面进行阐述。

·聚集性信号的定义

GVP与2016年原国家食药监总局印发的《药品不良事件聚集性信号监测处置工作程序（暂行）》（以下简称《处置程序》）中关于聚集性信号的定义一致，均为“同一企业同一批号或相邻批号的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的药品不良事件，呈现聚集性特点”。

《处置程序》的目的是指导各级药监部门和药品不良反应监测机构加强药品不良事件聚集性信号的监测和处置，目前尚未见国家层面发布指南性文件指导持有人开展相关工作，持有人可以参考《处置程序》来进行聚集性信号监测活动。

·聚集性信号的监测方法

系统运行规则

《处置程序》中给出的运行规则如下：

Tips：聚集性信号的产生可能会受到药品不良反应 /事件报告数量、报告类型、上报习惯、报告质量、规则参数设置等因素的影响，因此持有人可以根据报告的实际情况，对预警规则进行探索和调整，进一步提升聚集性信号发现药品风险的靶向性。

监测时长

为了确保最大限度地获取有用信息，并尽可能少占用系统资源，保障系统的顺畅运行，同时兼顾我国不良反应报告时限要求，将监测时长限制在15天。

·聚集性信号的评估

第六十一条中提到持有人获知或发现聚集性信号后，应当及时开展病例分析和情况调查。

信号分析

> 查看个例报告：逐例查看聚集性信号涉及的个例报告，了解药品不良事件基本情况，包括报告来源、地区分布、患者年龄及性别分布、合并用药、不良反应表现、不良反应结果等。 

> 查看相关事件：查看聚集性信号中涉及品种同批号产品的其他聚集性信号情况，检索该品种同批号产品产生的不良反应/事件。必要时需要查询该品种其他批号产品的聚集性信号情况。

> 信息核实：根据报告真实性、准确性和完整性原则，判定需要进一步核实的信号，必要时可进行现场调查核实。

信号评价

根据上述相关资料对聚集性信号的产生原因进行初步判断，选择处理意见。处理意见的判断可参考以下原则：

> 忽略

根据对现有信息的评估，无需进一步处理的信号：①同一病例多次报告的信号；②不良反应表现无集中趋势的信号；③与药理作用相关的已监测到的不良反应，与质量风险关联性较小的信号；④经分析判断或现场调查，与质量风险关联性小的信号；⑤其他无需进一步处理的信号。

> 继续监测

经评估与药品质量问题可能存在关联性，但聚集性信号所涉及的报告数量较少，需要进一步监测病例报告数量变化情况的信号。

> 关注

①涉及个例报告中全部报告或多例报告不良反应表现相似，且以药理作用难以进行解释的信号；②不良反应表现用药理作用可以解释但报告数量快速增加的信号；③日常监测中已经重点关注的品种，既往已经确认质量风险的药品及企业，出现多例不良反应表现类似报告的信号；④涉及植物提取药及多组分生化药等，同批次产品相似不良反应表现报告数量明显增加的信号；⑤注射剂出现多例寒战、发热报告，或本次信号中寒战、发热病例较少但同批号査询另有多例寒战、发热报告的信号；⑥虽为并用药品，但不良反应表现类似，且表现可能与药品质量相关的信号；⑦其他需要关注的信号。

> 其他

【实践影响】

持有人应积极主动进行聚集性信号监测活动，并及时对信号进行分析、评价，保障公众的用药安全。

【延伸阅读】

《食品药品监管总局关于印发药品不良事件聚集性信号监测处置工作程序（暂行）的通知》（食药监药化监[2016]140号）

（浙江太美医疗科技股份有限公司医学专员 谢凡）

(责任编辑：陆悦)