目前，越来越多的实体肿瘤和血液系统恶性疾病患者开始从免疫治疗中获益。但免疫疗法在带给癌症患者希望的同时，其对身体各器官的免疫毒性又成为临床中不可回避的话题。其中，由免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物诱发的心肌炎，在所有器官免疫毒性不良反应中表现最为凶险，可在短期内导致患者死亡（重症死亡率平均在46%左右）。

　　对此，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科副主任邵群教授进行了解读。

　　免疫疗法，抗击肿瘤的“狙击手”

　　2013年，在美国肿瘤学年会上，一种被称为“免疫检查点抑制剂”的药物因具有良好的抗肿瘤效果而大放异彩。同年，《纽约时报》和《科学》杂志将免疫检查点抑制剂抗击恶性肿瘤的成果评为2013年度自然科学领域“十大突破之首”。至此，癌症免疫疗法被越来越多的医生和患者所认识，并成为肿瘤治疗领域的的新生力量。

　　那么，被视为恶性肿瘤重量级“狙击手”的“免疫检查点抑制剂”究竟是一类什么药物呢？其杀伤癌细胞的奥秘在哪里？这样的药物在发挥抑癌作用的同时，为什么又造成其他脏器的损伤？要想了解“免疫检查点抑制剂”的概念，首先要了解什么是“免疫检查点”。所谓“免疫检查点”，其实是癌细胞逃避人体对其攻击的关键点。

　　身体内的免疫系统在应对肿瘤时，一旦发现癌细胞就会集中“主力部队”，力争将肿瘤连根拔起，做到除恶务尽。而狡猾的肿瘤则想方设法躲避打击，并尽可能在人体内站稳脚跟，生根发芽，结出“恶果”。在这场惨烈的厮杀中，癌细胞会在某几个关键环节上对付人体免疫系统的攻势，这些关键环节就叫作“免疫检查点”。

　　免疫疗法与传统疗法的区别

　　有了对“免疫检查点”的认识，人们就不难理解“免疫检查点抑制剂”的抗肿瘤机制了。这类免疫药物犹如哨兵一样，在肿瘤细胞最易“潜逃”的地点放哨侦查，设卡堵截；通过对这些薄弱环节的阻断，使体内的免疫细胞大量增殖活化，准确锁定癌细胞，并予以“迎头痛击”。当前，“免疫检查点抑制剂”主要有CTLA-4、PD-1/PD-L1两大类，它们都是科学家人工制造出的蛋白质，一经输入体内，就能与身体中另一些蛋白质迅速结合，进而赋予了免疫细胞识别并歼灭癌细胞的能力。

　　“免疫检查点抑制剂”这类药物与传统抗肿瘤药有着本质区别，前者并非以癌细胞为目标进行直接打击，而是通过调节自身免疫功能，改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，破坏癌细胞的微环境，激发免疫细胞的巨大潜能，借助自身免疫系统的压倒性优势赢得抗癌斗争的胜利。与传统的放化疗技术相比，由于敌我阵线“泾渭分明”，不误伤正常组织细胞，从源头上避免了“杀敌一千，自伤八百”的毒副反应，使疗效大幅提升，挽救了许多患者的生命。

　　加强临床免疫疗法毒性研究

　　但是，在现阶段许多传统抗肿瘤药物对各种脏器所致的毒性已经被广泛研究，且已有专门的指南进行论述和回应，并给出临床处理意见及解决方案。而随着新型免疫检查点抑制剂之类的药物广泛应用，人们逐渐发现其存在程度不一的免疫毒性，特别是与免疫检查点抑制剂相关的心肌炎，在所有器官免疫毒性中致死率最高，这对癌症患者无疑是“雪上加霜”。一项世界卫生组织全球不良反应数据库的最新分析显示，在总计10万余例的免疫检查点抑制剂不良反应报告中，心脏不良反应占2.09%。

　　相较于其他脏器，尽管心脏不良反应的总体发生率并不高，但其致死率却很高。究其原因，首先是免疫用药产生的心脏毒性十分隐匿，确诊时多数已较为严重；其次，当心脏毒性形成后，部分患者病情发展迅速，从有症状到恶化可能只有一两天，甚至短短数小时；其三，相比其他不良反应，与免疫相关联的心脏毒性致死率更高，在重症病例中，平均死亡率为46%，最高可达67%，远超于常见的心血管疾病。统计数据表明，免疫疗法酿成的心肌炎最快在治疗后5天发生，约81%的心肌炎发病于免疫治疗后的3个月内。

　　临床上，应该如何诊断免疫检查点抑制剂相关心肌炎？常规的方法有心电图、抽血化验、心脏超声和心脏核磁等项目；个别患者还需要做心肌活检。在每个用药周期前，同样要做进一步的体检、超声、心电及肌钙蛋白等检查和检测。如果被确诊免疫性心肌炎，最基本、最核心的用药干预就是采用激素类药物。对轻症患者，糖皮质激素的疗效比较好；而危重病例在加大激素剂量的前提下，还要辅助免疫抑制剂及血浆置换等措施，部分重症患者也可能用到呼吸机、ECMO等生命支持系统。

　　免疫检查点抑制剂的成功问世，无疑是21世纪肿瘤学界最重大的科学突破之一，尽管此类药物和免疫疗法在广泛使用中引起心肌炎及重症心肌炎的报道有所增多，但不可以偏概全，对免疫药物敬而远之。邵群建议，未来需要心脏科、肿瘤科和免疫治疗科的医生携起手来，对免疫检查点抑制剂有关的心脏毒性开展监测、诊断和及时处理；同时对患者随时进行心脏相关标志物检测，以及心电图和超声心动图随访，平衡肿瘤患者医疗风险和长期生存获益，让心脏毒性的概率尽可能降低。（衣晓峰）

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