ICH基础知识500问 | 原料药开发和生产

  • 2021-10-13 09:17
  • 作者:
  • 来源:中国食品药品网

A:Q11指导原则和Q8药品研发、Q9质量风险管理、Q10药品质量体系指导原则有什么联系,尤其是和Q8药品研发有什么联系?


B:就ICHQ11与Q8、Q9和Q10的关系而言,Q11是对Q8的延伸,药品研发的研究起点是已经确定的原料药,而Q11针对的是原料药的研发和生产,也就是药品研发的前端,在这个前端研究中,同样遵循QbD的开发理念来进行原料药的开发和生产;Q11也是对Q9的应用,Q9中所使用的质量风险管理知识在原料药的研发和生产中也会运用到;同时,Q11是对Q10药品质量体系的补充,在药品质量体系的内容中包括原料药的研发和生产。


A:在Q11指导原则中提到,原料药生产工艺开发需要考虑的因素有哪些?


B:生产工艺开发至少应当包括以下要素。


①确定与原料药相关的潜在关键质量属性,以便于研究和控制这些属性对药物制剂质量产生的影响。②确定一个合适的生产工艺。③确定一个控制策略,以确保工艺的实施和原料药质量。


若采用增强的方式进行生产工艺开发,则还需要额外包括以下要素。


①评估、理解和改进生产工艺的系统方法,包括通过先前的知识、实验和风险评估来确认可能对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数。确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性相关联的功能性关系。②采用增强方式结合质量风险管理(QRM)来建立一个合适的控制策略,其中可以包括对设计空间的建议。


A:如何确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联?


B:指导原则给出了两种允许的方式:传统方式和增强的方式。采用传统方式,物料的质量标准和工艺参数范围主要基于批工艺历史和单变量实验。而采用增强方式,可以更全面地理解物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。开发过程中,可以使用风险评估来确认可能影响潜在关键质量属性的工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。


采用增强的方式确定合适的物料质量标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤。


①确认工艺变化的潜在源头;②确认可能会对原料药质量产生最大影响的物料属性及工艺参数(这可以基于之前的知识和风险评估工具得出);③设计并进行研究来识别与确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性之间的关联和关系;④对数据进行分析与评估,来设定合适的范围,包括必要时建立的设计空间。


A:在选择起始原料时,是否应考虑并符合所有Q11中的基本原则?


B:申请人在选择和论证所选起始原料时应考虑Q11中所有的基本原则,而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则,则应该给出合理的解释说明,为什么该起始原料是合适的。例如,在选择化学合成原料药的起始原料时,应当考虑以下所列的全部原则:①发生在生产工艺前段的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。②监管部门评估对原料药及原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑,包括是否对杂质进行了适当的控制。③申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。④采用汇聚型原料药生产工艺的每个分支开始于一个或多个起始原料。⑤起始原料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质,未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料。⑥起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。


A:在ICHQ11中所述的“起始原料”与ICHQ7中所述的“原料药起始原料”是一样的吗?


B:是一样的。ICHQ11声明在ICHQ7中的GMP条款适用于从开始使用“起始原料”的原料药生产工艺的每个分支。ICHQ7声明适当的GMP(在该指南中所定义的)适用于自“原料药起始原料”进入工艺之后的生产步骤。因为ICHQ11设定了从“起始原料”开始的ICHQ7适用性,ICHQ7设定了ICHQ7的适用性开始于“原料药起始原料”,这两个术语指的是相同的物料。ICHQ7声明“原料药起始原料”是一种原料、中间体或用于一个原料药生产的另一个原料药。ICHQ7提供了关于原料药GMP方面的指南,但是它并没有提供关于起始原料选择和依据的具体指导。如果提议将一个化学物质(包括原料药)作为起始原料,则仍需要考虑ICHQ11的基本原则。


A:在Q11中有一个关于起始原料选择的决策树,决策树具体是怎样应用的?


B:起始原料选择的决策树分为两个部分。第一部分重点从所选起始原料的化学结构进行评估。第二部分重点考虑选择起始原料时哪些生产步骤影响原料药的杂质谱以及生产工艺是否在GMP下实施。


如图Q-9所示,先看决策树的第一部分。首先根据工艺认知,评估商业化生产工艺的每个分支。符合这个要求后,继续判断:所选起始原料是否有明确的化学性质和结构?如果回答为“否”,则需要重新定义起始原料。如果回答为“是”,则继续往下,再判断:所选起始原料是否引入显著的结构片段。


图 Q-9 起始原料选择决策树的第一部分

图Q-9起始原料选择决策树的第一部分


A:决策树中出现的“显著结构片段”是什么意思?


B:此处出现的显著结构片段不是说所选起始原料应该与原料药具有相似的结构,而是为了帮助申请人将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。因此,如果回答为“否”,说明所选起始原料是试剂,需要重新定义起始原料;如果回答为“是”,则继续往下判断:所选起始原料是否是已经存在于非药用市场的商品及市售化学品?经过判断,如果申请人确定所选起始原料是已经存在于非药用市场的商品,那么它就可以作为起始原料。如果所选起始原料不是已经存在于非药用市场的商品,则继续看决策树的第二部分,如图Q-10所示。


图 Q-10 起始原料选择决策树的第二部分

图Q-10起始原料选择决策树的第二部分


A:市售化学品和定制合成的化学品之间有什么区别?


B:ICHQ11声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外,作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品”。“定制合成化学品”的定义在ICHQ11中并未给出,但是定制合成化学品通常理解是为了某个原料药生产商的需求而特别制作的,可以是自制或者外包生产,或者是可供购买但只用于药物生产。在ICHQ11中描述市售化学品的“非药用市场”是为了排除那些声称作为市售化学品的中间体。


ICHQ11明确指出了市售化学品和定制合成化学品之间的区别。如果使用市售化学品作为起始原料,申请人通常不需要论证,而如果使用了定制合成化学品作为起始原料,则需要根据ICHQ11基本原则进行论证。仅仅是能够从多个供应商获得,并不能作为指定一种化学品是市售起始原料的唯一依据,因为有定制合成化学品在一段时间内能从多个供应商处获取的情况。此类化学品仍需要根据ICHQ11选择起始原料的基本原则进行论证。市售化学品作为起始原料在合成的较后步骤引入是可以接受的,例如在原料药之前的最后一步化学变化。如果一个小规模生产的化学品生产规模足以供应原料药生产,并且该化学品也在现有非药用市场使用的话,则也适合作为市售起始原料。


A:决策树第二部分提到,首先需要评估起始原料的上游步骤。这是否影响原料药杂质谱?


B:这里存在两种情况。如果所选起始原料的上游步骤影响终产品的杂质谱,再看这些步骤是否仅产生持续存在的杂质。持续存在的杂质是指在上游步骤中都是稳定的,不会发生转化。若不是持续存在的杂质则需要重新定义起始原料,例如延长反应步骤。如果上游步骤仅产生持续存在的杂质或者上游步骤不影响终产品杂质谱,则再进行下一步判断。紧邻起始原料上游的工艺步骤是否需要严格的控制,或者包含一个具体的操作单元?如果“是”,就需要重新定义起始原料,比如增加反应步骤。


A:如果上游工艺步骤不需要严格控制,是否需要判断在工艺流程中发生化学转化的步骤是不是足够多?


B:如果化学转化步骤足够,则可能适合作为起始原料。如果化学转化步骤非常少,通常需要通过在3.2.S.2.2中增加一步或几步化学转化步骤来重新定义起始原料,当确定增加几步化学转化步骤时应考虑其他排除风险的方法。


以上就是利用决策树对起始原料进行的选择。对起始原料选择决策树的进一步了解,可以结合指导原则中的案例分析部分。


A:ICHQ11建议“申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤”,那么有关物质或致突变杂质达到什么水平会被认为是对原料药的杂质谱有影响呢?


B:如果一个非致突变杂质在原料药中的含量高于ICHQ3A规定的鉴定限度,则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。


如果一个致突变杂质在原料药中的含量高于ICHM7规定的可接受摄入量的30%,则通常认为该杂质对原料药杂质谱有影响。在这种情况下,控制策略通常包括对杂质在可接受限度水平的检测(见ICHM7第8部分)。ICHM7所描述的所有方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的30%。


根据ICHM7和ICHS9,在某些情况下(如当原料药本身就具有遗传毒性,以及这些指南中所描述的其他情形),选择原料药起始原料时并不需要特别考虑上述水平的致突变杂质谱。在这些情形下,如果致突变杂质不超过ICHQ3A规定的鉴定限度,则认为对原料药的杂质谱没有影响。


A:在Q11指导原则中介绍了控制策略的开发方法,主要有哪些开发方法?


B:控制策略的开发可以结合各种方法进行,对一些关键质量属性、步骤或单元操作采用传统的方式;对其他方面采用增强的方式。与传统方式相比,采用增强方式开发的生产工艺可以获得对工艺和产品更深入的理解,因而可以用更加系统的方法来确认发生变化的根源。在产品的生命周期中,随着对工艺理解水平的不断加深,可以通过多次循环的方式来开发控制策略。在解决操作范围的变化情况方面,基于增强方式的控制策略可以为工艺参数提供灵活的操作范围。


控制策略应该保证每个原料药的关键质量属性处于合适的范围、限度或分布区域内,以确保原料药的质量。上游控制的例子可包括:①过程检测;②对能够预测原料药关键质量属性的工艺参数或过程中的物料属性进行测定。


无论采用传统的还是增强的工艺开发方式,上游控制的使用都应基于对关键质量属性发生变化的来源进行评估和理解。


A:在产品的整个生命周期内,如何管理产品和工艺知识?


B:产品和工艺知识方面的管理应从开发开始,贯穿产品的整个商业生命周期,直至产品退市。应该对生产工艺的执行情况,包括对控制策略的效果进行定期评估。从商业化生产中获得的知识可以用来进一步加深对工艺的理解和工艺性能提高,并对控制策略进行调整以确保原料药的质量。知识管理应该包括但不限于工艺开发活动、内部场地与协议生产商的技术转移活动、原料药生命周期的工艺验证研究,以及变更管理活动。应该根据需要对知识和工艺理解进行分享,以在原料药生产所涉及的不同产地实施生产工艺和开展控制策略。在最初的申报资料中,申请人可以提交一个在产品生命周期中如何对未来特定的变更进行管理的方案。(摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》)


(责任编辑:刘思慧)

分享至

×

右键点击另存二维码!

    相关阅读
网民评论

{nickName} {addTime}
replyContent_{id}
{content}
adminreplyContent_{id}