ICH基础知识500问 | S11 支持儿科药物开发的非临床安全性评价

  • 2021-11-26 10:23
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  • 来源:中国食品药品网

  A:S11指导原则是在什么背景下发布的?


  B:不同的监管机构之前已经发布了一些指导原则,但对于幼龄动物试验(JAS)的必要性、时间安排和设计尚未获得共识。还有其他ICH指导原则(如E11、M3、S5、S6、S9)涉及幼龄动物试验的必要性和(或)时间安排;S11旨在补充目前现有的ICH指导原则,并反映当前基于监管机构、行业调研和文献所收集案例的考虑。


  A:S11指导原则的制定目的是什么?


  B:它的目的是为支持儿科用药开发的非临床安全性评价推荐国际标准和促进达到共识。S11还将确定当前的建议,并减少区域之间存在明显差异的可能性。它应使药物可以及时进入儿科临床试验,并根据3R原则(即减少、优化、替代)减少动物的使用。


  A:为什么儿科患者代表着与成人患者不同的群体?


  B:当考虑到一些器官系统的快速生长和出生后发育时,儿科患者代表着与成人患者不同的群体。这些系统的持续发育可影响药物的药代动力学(PK)、药效学(PD)和(或)脱靶效应,可能导致儿科年龄组之间以及与成年人相比具有毒性和(或)疗效特征的差异。所以推荐尽早考虑开展支持儿科药物开发的非临床研究。


  A:幼龄动物试验(JAS)是什么?


  B:幼龄动物试验并非是一个全新的概念,在过去已经有很多拟用于儿科的药物(例如抗生素)进行过幼龄动物试验。由于成人与儿童脏器功能及代谢特征存在差异,可能会影响到药物安全性特征。成熟体系与未成熟体系之间的内在差异,可能导致儿童中出现一些在成人中观察不到的毒性或耐受力(如出生后生长和发育可影响药物的处置和作用),因此用于评估药物对儿童潜在毒性的幼年动物资料具有重要价值。另一方面,采用常规动物进行的毒理学试验存在局限性,如幼龄动物试验与常规毒理学试验的关注重点不一样,幼龄动物试验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响,而非临床发育毒性试验通常关注出生前发育,对出生后的影响仅进行有限的评估;常规毒理学试验采用的啮齿类动物和非啮齿类动物的年龄范围有差异,年龄差异使得不能评估儿童用药关注的终点指标,尤其是未成熟动物的生长过程。而在出生后有显著发育的器官系统,被认为是儿童中最易受药物毒性影响及对药物毒性风险最高的器官系统,因此,主要担忧的是药物对出生后发育毒性的影响。此外,采用幼龄动物试验可帮助确定在生殖毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床试验中不能充分且安全地进行测试的出生后发育毒性,可提供采用成年动物进行标准毒理学试验或成人临床试验不能获得的安全性信息。


  A:在设计适当的非临床计划之都前需要了解什么?


  B:ICHE11指南中讨论了药物的儿科临床开发计划,在设计适当的非临床计划之前需要对其加以了解。儿科临床开发计划包括适应证/病症、拟用儿科年龄组和给药方案(特别是开发期间的给药期限)。用于儿科患者药物的临床开发通常在初始成人临床试验之后。如果有必要进行,附加非临床研究的设计和时间安排取决于已确定的安全性担忧和拟临床用途。对于严重衰竭或危及生命的疾病,或者儿科人群中存在明显未满足医疗需求的疾病,申请人和监管机构应考虑产生附加数据以支持患者获得药物的时间影响。这一决定应基于谨慎的风险-获益评估。如果确定对于进一步的临床开发有安全性担忧,则应考虑适当的非临床试验(例如JAS),并且可以与临床试验同时进行。


  A:什么是证据权重法?


  B:儿科用药的非临床开发计划取决于基于临床背景,以及药理学、药代动力学(ADME)、非临床体外、体内动物和临床安全性数据的综合评估,即证据权重法(WoE法)。WoE方法考虑了一起评估的多个因素,因此不应单独考虑某个因素。每个因素的重要性应该进行权衡,以便得出最终结论,现有数据是否足以阐述拟用儿科人群中的安全性担忧,或者是否需要进行附加的非临床试验。WoE评估应在设计初始儿科开发计划时进行,但如果年龄范围和(或)适应证发生变化,则应重新进行评估。根据儿科人群和拟治疗疾病,每次试验的WoE结果都可能不同。图S-3显示了一些关键因素,这些因素应被视为WoE评估的一部分,以确定是否需要进一步的非临床试验。图S-3左侧列出了各个因素,最重要的因素是拟用患者的最小年龄以及在进行儿科试验期间是否已知(或怀疑)对患者的器官系统产生不良影响。其他重要因素在图中未按重要性顺序列出。箭头表示每个因素的权重梯度。该列表并未包含所有情况,因为可能需要考虑其他特定因素(例如临床管理)。


  A:非临床幼龄动物试验的设计的一般考虑/研究目标是什么?


  B:如果进行试验的原因主要是基于对儿科患者特定的、已确定的安全性担忧,则试验应针对性设计以阐述靶器官或所担忧系统的功能或发育的特定方面。如果进行试验的理由是由于缺乏药理学相关信息而引起对患者安全性的担忧,试验设计通常会更广泛,并包括适当的附加终点指标。人和动物器官系统的成熟度可以影响对毒性的易感性。了解发育过程中种属之间成熟度和功能的相对水平,不仅是设计合适的JAS所需,还有助于将非临床毒性发现转化为特定的人类年龄范围。这种“年龄”或“阶段”绘图对应具有挑战性,并且在不同的器官系统或种属之间不一致,因为出生时的相对成熟度、出生后成熟速度和(或)成熟的调节在人类和动物存在明显差异。


  A:当需要进行JAS时,选择合适的种属应考虑哪些因素?


  B:①了解动物的药理学或毒理学靶标(例如受体)的个体发育与拟用儿科人群的比较。②首选已有成年动物重复给药毒性数据的种属和品系,使得可比较幼龄动物和成年动物之间的毒性和全身暴露特性。③毒理学靶器官(与拟用儿科人群相比,幼龄动物器官/系统发育的相对阶段,动物模型检测所担忧毒性终点指标的能力)。④在所选种属中进行试验的技术/实际可行性。⑤与人ADME特征的相似性。


  A:在进行JAS过程中,对动物年龄、给药期和给药方案有什么要求及需要注意的地方?


  B:动物开始给药的年龄应当在发育上对应拟用于儿科人群的最小年龄,这取决于人与动物的毒理学担忧器官系统发育期的比较。由于种属间的器官系统相关性在各种器官间并不一致,因此应优先考虑任何潜在担忧的靶器官或系统,或者是拟用患者人群特别脆弱的发育中系统。应使用相关信息证明给药开始时的动物年龄合理性。在确定JAS的给药持续时间时,重要的是要考虑年龄范围和与人类相比动物的发育期短、拟用儿科人群的治疗持续时间、待评估的安全性,以及相对于毒理学试验所用动物中的拟用儿科人群的靶器官/功能的发育。JAS的给药期限不仅取决于儿科年龄阶段(例如﹥2岁)或临床给药持续时间,还取决于所关注/担忧器官的发育特定阶段。为了评估对儿科发育阶段的影响,动物中较长的给药期限对于阐述对某个迟发育器官系统的担忧[例如中枢神经系统(CNS),与较短发育窗口的器官如肾脏相比,CNS系统发育相对迟缓]是合适的。与为支持成人用药开发的非临床试验相比(参见ICHM3),儿科患者的短期治疗持续时间可能需要在JAS中持续更长给药时间来涵盖拟用儿科人群的发育年龄范围。例如,为了将2~12岁的患者纳入治疗持续时间为14天的临床儿科试验中,JAS的给药时间可能超过14天,以保证对应于2~12岁人类患者的所有发育阶段都有暴露(例如在大鼠中,这将是大约6周的给药持续时间,大约在出生后的21~65天)。


  在非啮齿类动物种属如犬、小型猪和兔中,给药至成年期是可行的,因为这些种属在几个月内成熟,并具有相对的一致性。与之相反,非人类灵长类动物(NHP)的出生和成熟之间的间隔是几年,使得在整个发育期间给药不可行。而且,NHP青春期和成熟开始的时间显示出相当大的个体差异。当DRF试验表明剂量或给药持续时间预计在JAS中不可耐受时,可以通过将给药期分为不同的亚组来实现该剂量的临床相关暴露(例如将所需的6周JAS给药期分成两个3周给药的亚组,每个亚组从不同的年龄开始给药)。这种方法仅在剂量不能耐受的情况下有必要。这种方法尤其适用于临床给药期与JAS亚组的给药期相似或更短的情况;它也可能有助于确定易感性的关键窗口。考虑这种方法的益处时也应同时考虑到其缺点,例如所需动物数量大量增加并且难以解释不同年龄的数据。关于剂量调整,作为在这种情况下要考虑的替代策略。JAS中的给药频率可能与临床方案中的给药频率不完全相同。例如,即使临床方案是每周一次,也可能需要对幼龄动物每天给药,并维持相关的全身暴露,以评估对发育中器官系统的影响和(或)在整个关注的发育期维持相关水平的全身暴露。


  A:为什么在JAS中要将停药期纳入评估?


  B:在JAS中将停药期纳入评估可以帮助阐述两方面问题:①给药期间观察到的任何影响是否可逆、持续或者进展;②生命早期的暴露是否导致迟发性影响(即延迟性变化)。是否需进行停药期评估,取决于WoE评估的结果和试验中要评估的终点指标。


  A:JAS中的核心终点都包括什么?


  B:(1)死亡率和临床观察整个试验期间均应评估死亡率。应进行临床观察,包括体格检查,因为这可以确定给药过程中和停药后的行为影响。哺乳期的临床观察应包括母体动物的哺育行为,并应尽可能捕捉幼龄动物特有的临床观察。离乳后,应同成年动物试验临床观察一样,记录临床观察。(2)生长应通过体重和长骨长度来评估生长。因为出生后早期体重迅速增加,个体体重测量应该高频次记录以进行剂量计算。通常,在尸体剖检时测量一根长骨(例如股骨)就足够。(3)摄食量对各种属应评价离乳后的摄食量。(4)性发育当给药期涵盖相关的发育窗口时,推荐青春期开始的身体指标(例如,对于啮齿类动物,雌性阴道张开时间和雄性包皮分离时间)。(5)临床病理学如果计划在临床病理范围已知的年龄中进行评估,且评价可以支持组织病理学发现的解释,应在尸体解剖检查时进行标准的临床病理学检查(血清化学和血液学),作为末期终点。(6)解剖病理学在给药期和(或)停药期结束时,应对分配至解剖检查的动物进行大体病理学检查、器官重量以及组织的全面收集和保存。应对主要器官(如骨、脑、卵巢、睾丸、心脏、肾、肝)和具有肉眼可见病变的器官进行组织病理学检查。睾丸组织病理学应包括对成年动物生精进程的定性评估。(7)毒代动力学毒代采样应在给药期开始和结束附近时进行。如果在离乳前开始给药,则应考虑中期TK评估。推荐进行伴随TK评估的初步试验或DRFJAS,这将有助于确定采样日期和时间点。在设计JAS的TK组时,从3R的角度,强烈鼓励微量采样和稀疏采样(如果合理)(参见ICHS3)。对于蛋白治疗产品,如果适当,应采样并评估抗药抗体(ADA)(参见ICHS6)。


  A:试验组物动物分配主要包括哪两个过程?


  B:(1)离乳前分组在大多数种属中,在离乳前阶段开始进行JAS时


  呈现一种独特的情况,即对同一窝内的子代进行给药。母体动物提供营养和护理,是试验的关键组成部分,但只有子代才是试验系统。试验应设计以减少与遗传、母体护理和同窝仔(即自然和养育混杂因素)相关的子代数据的潜在混杂因素。通常,不应将遗传性同窝和(或)同窝幼仔分配至同一终点,特别是试验核心终点。这可以通过构建窝并将它们分配给不同剂量组和不同终点亚组来实现。建议使用与该种属和品系的天然平均窝大小相当的窝大小和性别比。对于分配剂量组的方法,期望避免对照组中的动物暴露于受试药物,因此优选将一窝中的所有动物分配至相同的给药组。JAS可能变得庞大而复杂,因此试验设计时平衡科学严谨性与动物使用之间的关系尤为重要。研究人员应该知道所有计划的终点指标(核心和附加)以有效地设计窝和亚组分配策略。试验设计的效率对于根据3R原则减少动物使用至关重要,应该通过提供试验所需的母体动物和窝的数量来衡量。对于具有窝产仔数量少和数量变异大或单个子代的动物种属,采用与一般毒理学试验中相同的组分配设计方法可能是合适的。


  试验开始后,每窝大小应尽可能在剂量组内和组间保持可比,因为在离乳前阶段窝仔数量影响幼仔生长速度。试验计划和试验报告应清楚地描述窝处理、剂量组和终点指标亚组分配方法,以及试验模型的细节(例如子代剔除的年龄、窝大小和性别分布、哺育、为评估的组和亚组的分配)。对于统计分析,对来自于还是窝一部分的子代所收集的数据,不应被视为独立变量,因为个体子代受到母体和同窝因素的影响。对多胞胎动物离乳前的窝管理有不同的分配方法。如果适当地考虑这些偏倚和试验目标,其他方法也是可以接受的。(2)离乳后分配在多种动物种属中,如果可能的话,仍然建议分配窝,以尽量减少遗传偏倚以及母系和同窝变异。特别是当在离乳后早期阶段开始给药时,并且当试验系统中由有限数量的自然母体动物提供子代时,应该考虑与离乳前分配相似的潜在混杂因素来设计试验。(摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》)


(责任编辑:刘思慧)

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