A：E1指导原则中“长期治疗”的范围是如何界定的？

B：“长期治疗”的药物是指超过6个月的慢性或间断使用的药物。在临床药物开发期间的安全性评价，要求能定性和定量地描述与预期药物长期使用相一致的时间内药物的安全性特征。因此，药物暴露的持续时间及其与不良事件发生的时间和严重程度的关系是考虑要点。

A：人群暴露程度是临床研究安全性评价的关键，对于长期治疗药物的临床安全性评价来说，什么样的人群暴露程度才是合理且科学的？

B：据经验来看，大部分不良事件在药物治疗的最初几个月首次出现，而且最为频繁；一般以临床预期使用的剂量水平治疗一定数量的病患6个月，以便观测较频繁发生的事件是否随时间增加或减少，同时可观察合理频率（如总体范围为0.5%~5%）下延迟发生的不良事件，适宜的患者数量通常为300~600人。（即患者基数应与ADE随时间的参数模型相匹配，通常为人群数量的0.5%~5%）

A：如果遇到一些不良事件随时间的延长，其频率和强度增加的情况，人群暴露量和时间会有所不同吗？

B：某些严重的不良事件可能仅在药物治疗6个月后发生。因此，一些患者的随访时间应持续至12个月，在很大程度上是根据测定特定的不良反应事件频率水平的概率和实际考虑而做出的判断。100名病患接受药物暴露至少1年作为安全性评价数据库的一部分是可以接受的，在1年的药物暴露期间如果没有观测到严重不良反应，就可以合理的保证基于这一患者人数，1年累积真实发生率是不大于3%的。

A：对于上述的基本原则来说，有什么例外情况吗？

B：例外情况主要分为以下几点。（1）当药物将导致迟发不良反应，或者不良反应随时间的延长，强度或频率增加时，需要更大量和（或）更长期的安全性数据库。如：①动物实验数据；②其他机构提供的具有类似化学结构或者相关药理类别的临床数据；③已知与此类不良反应有关的药动学或药效学特性。（2）当需要对一个预期低频率的特定不良事件发生率作定量描述时，需要较长期的数据。（3）当药物获益太小，或者接受治疗的病患仅有一部分能够获益，或者获益的大小仍未确定时，在决定风险/利益关系时需要较大的数据库。（4）当药物可能增加疾病本身就存在的显著死亡率或发病率时，临床试验需要足够的病患数量以提供合理的统计学效力。（5）在一些条件下较少的病患数量是可以接受的，例如期望的治疗人群数量较少时。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：刘思慧)