“在脑后插入一根线缆，我们就能够畅游计算机世界；只需一个意念就能操控事物或改变现实；不用花费大量时间记忆知识点，只需将内容直接传输到大脑中即可”。这是基于脑机接口技术大胆且合理的设想。顾名思义，“脑机接口”是活的神经组织和人造设备之间的直接连接，在计算机和脑之间建立信息沟通通道。

　　近年来，随着神经信号处理、大脑植入芯片、深度学习算法等新技术和可植入大脑新材料取得重大突破，脑机接口技术快速发展，并广泛应用于医疗健康、运动控制等领域。鉴于脑机接口技术的巨大潜能，其已经成为全球科技竞争的战略高地。美国、欧盟、日本等国家或地区都启动了旨在推动脑机接口技术发展的“脑计划”，脑科学、类脑研究也被先后列入我国“十三五”和“十四五”规划中。

　　虽然目前脑机接口技术面临较大挑战，但从长远发展看，脑机接口作为一项新兴技术具有广阔发展前景。未来也将有脑机接口医疗器械应用于临床实践，这类产品的上市前申报注册工作对于现行的成熟产品的注册将产生重大的挑战。为此美国FDA于2021年5月20日发布了用于《瘫痪或截肢患者的植入式脑机接口（BCI）设备的非临床和临床考虑因素》（ImplantedBrain-ComputerInterface(BCI)DevicesforPatientswithParalysisorAmputation-Non-clinicalTestingandClinicalConsiderations）。笔者对这一上市前注册指南相关内容进行介绍，希望对这类产品今后的申报注册有所帮助。

　　1.指南涉及范围

　　该指导文件是为瘫痪或截肢患者植入脑机接口设备（BCI）提供上市前注册建议。该指导文件涉及的植入式BCI设备指的是与中枢或周围神经系统连接，以恢复瘫痪或截肢患者失去的运动和/或感觉能力的植入式BCI设备。

　　2.上市前相关研究的建议

　　2.1.非临床要求

　　该指导文件建议应对设备的每个模块进行完整描述，包括不同模块如何配置以组成整个系统的描述，还包括不同系统配置（如编程、校准或测试配置）的描述。应说明所有打算与植入式BCI设备一起使用的装置（如植入工具），以及这些装置是否与植入的BCI设置一起包装或销售。

　　建议采用公认的风险管理原则，如ISO14971。建议提交风险管理信息，包括识别风险、评估风险（如设备故障、不良组织反应、感染、使用错误、外渗的风险）、描述风险控制措施、残余风险。

　　植入式BCI设备涉及相关软件，充分的软件性能测试可保证设备在安全参数范围内运行。与软件相关的文件应提供足够的证据来描述器械所包含软件的作用以及性能测试，以证明软件的设计功能。

　　为了了解和识别植入式BCI设备的操作者相关风险，必须准确全面地了解使用设备时的用户行为、使用环境以及预期用户和环境如何影响设备使用。

　　在确定组件耐久性（如机械和电气）的适当试验方法时，应考虑典型的植入时间。

　　生物相容性、无菌、热原、货架寿命和包装、电气安全和电磁兼容性、无线技术、磁共振的兼容性等性能指标应满足相应的法规强制要求。

　　2.2.动物实验

　　在大多数情况下，建议在设计定型的设备上进行动物测试，以评估受试者的风险不会超过预期受益，以及获得重要的信息。

　　2.2.1.动物实验的一般考虑因素

　　在设计研究方案时，方案设计的关键点（如研究动物的数量、研究时间、动物模型的类型、对照的选择）取决于设备的风险和可以用来减轻预期风险的科学信息。对设备风险的理解包括设备属性、作用机制、解剖目标和手术实施。例如设置与目标组织连接的方式（如穿透与非穿透）、设备位置和对设备施加的作用力、设备作用机制的稳健性（如对于组织刺激，神经刺激可能比神经信号记录更稳健）以及预期的设备寿命。许多BCI设备的植入组件涉及为人类长期使用。针对定型设备的长期动物实验比急性动物实验或部分慢性动物实验能提供更多的安全性信息。

　　2.3.临床试验

　　2.3.1.临床试验的考虑要素

　　2.3.1.1.患者人群

　　BCI设备通过增强患者与环境互动的能力使患者受益。这些患者包括截肢、脊髓损伤、中风、瘫痪和神经肌肉疾病等患者。但不同医疗状况的患者可能对BCI设备有不同的需求和风险耐受性。因此，申办方应考虑设备拟解决的患者临床需求，以便适当考虑潜在的受益和风险。

　　2.3.1.2.家用环境

　　在真实的家用环境中研究BCI设备是很重要的，因为实验室条件可能不能充分反映患者在预期使用环境中可能经历的风险和/或受益。在临床研究中应评估护理员的安全性及其帮助用户的能力（即时间、注意力和身体能力）。

　　2.3.1.3.研究方案

　　2.3.1.3.1.目的

　　临床方案应明确定义目的和研究假设。此外，其目的应包括对适应症的精确定义以及临床研究实施的科学合理证据。

　　2.3.1.3.2.研究设计

　　研究设计应包括但不限于以下基本要素：随机的还是非随机；有无设置对照组。如果有对照组，对照类型；研究结果是否会与一个性能目标进行比较。如果是，性能目标是如何制定的；对研究成功标准的描述（如与对照组相比，优效性或非劣效性）。如果对疗效反应进行分析，应描述患者水平的成功/失败；

　　研究可能会包括多个治疗组，如脊髓损伤、中风或其他情况，应提供适当的理由说明为什么可以合并不同的人群。

　　2.3.1.3.3.观察周期与随访计划

　　为了充分评估设备的安全性和有效性数据，临床试验应有足够的观察周期。由于目前缺乏关于植入式BCI设备的长期安全性和有效性的数据，建议进行至少1年的长期随访。

　　2.3.1.3.4.纳入和排除标准

　　植入式BCI设备临床研究的纳入标准因治疗的目标人群和疾病类型（如脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症、截肢和中风）而有所不同。

　　无论植入式BCI设备的适应症如何，都应考虑以下一般纳入标准：患者的年龄范围（骨骼是否发育成熟，如果适用）；所涉及的脊髓损伤水平（如C2-C7、L2-S1）；临床应用类型（如诊断），瘫痪/功能受损的水平（测量值取决于神经系统疾病的类型）；入组患者的临床状况（如术前功能评分，术前神经系统评分）；任何既往治疗、不成功治疗、非手术或保守治疗的时间间隔（如物理治疗、药物试验）；患者能够理解并签署知情同意书；患者的口头交流或通过在电脑打字进行交流的能力；患者依从方案随访计划的能力；患者遵循术后管理方案的能力；护理人员每天监测手术部位并发症和患者行为变化的意愿和能力；

　　无论植入式BCI设备的适应症如何，都应考虑将以下患者排除在临床研究之外：癫痫病史；智力损害；存在临床相关的记忆问题；精神疾病或慢性精神疾病，包括未经治疗时的重度抑郁症；有活动性伤口或皮肤开裂问题；既往自主神经反射控制障碍；存在全身麻醉、开颅或手术禁忌症；近6个月内诊断为急性心肌梗死或心脏骤停；磁共振成像确认存在任何类型的原发性运动皮层破坏和/或损伤；其他植入式电子设备，如心脏除颤器、起搏器、迷走神经刺激器、脊髓刺激器等；依赖于通气支持；可能干扰研究或治疗的反应的合并疾病（其中可能包括：严重的慢性肺部疾病；局部或全身性急性或慢性传染病；危及生命的心律失常；严重的胶原蛋白紊乱；肾功能衰竭或其他主要器官系统功能衰竭）；有神经消融手术史；存在MRI检查禁忌症；出血性脑卒中病史；有艾滋病毒感染或持续的慢性感染史；怀孕或有生育潜力，且不使用避孕措施；同时参与另一种设备或药物试验；

　　2.3.1.3.5.患者人口学

　　应描述可能影响研究结果的患者群体的特征，包括：年龄、种族、性别、疾病等特征；如果在境外进行临床试验还应该说明在临床研究设计或结果分析中将如何考虑预期的人种差异（如果有的话）。

　　2.3.1.3.6.治疗参数/治疗方案（包括术后治疗方案）

　　临床研究方案应包括关于植入过程、术后恢复期、治疗时间、任何其他预期的手术过程，如器械移除。

　　2.3.1.3.7.终点和其他结果

　　1．主要安全性终点。安全性终点应包括所有受试者的所有不良事件，包括但不限于治疗组和对照组（如果适用）的受试者，以及与植入手术过程、植入设备和辅助器械的相关不良事件。

　　2．主要有效和次要有效性终点（如果适用）。除了确定主要和次要有效性终点外，还应包括如何验证预期使用人群/受试者的主要有效性终点（如果适用）、最小有意义临床差异，以及评估时间的适当性和临床意义。

　　3．患者报告结果。临床试验设计期间的患者参与可能对植入性BCI研究的设计和实施产生积极影响。患者可以提供改善患者试验体验的建议，并提高研究结果的相关性和质量。此外，风险耐受性可能因残疾的严重程度而有所不同。例如，一个四肢瘫痪的患者可能比一个截肢的患者更愿意接受与脑植入设备。建议尽早讨论潜在患者偏好信息，以确保其临床试验的相关性。

　　4．知情同意。知情同意文件必须包括所有必要的要素，且措辞恰当。建议确保文档采用普通患者能够理解的词语和术语。知情同意文件不应该包括可能导致受试者高估个人利益的语言。

　　5．统计分析计划的考虑事项。统计分析计划将根据临床试验的类型而不同。例如，可行性研究可能只有少量的受试者，临床研究可能是为了对新疗法进一步了解。因此，该统计分析计划可能仅限于统计描述。对于旨在证明有效性的临床研究（例如关键研究），研究方案应包括详细的、预先制定的统计分析计划，其中应尽可能评估研究设计中所有关键假设（例如各中心间的汇总分析、交叉设计中的遗留效应评估，或生存分析中的风险比例）。在研究完成进行数据分析时，应遵守预先制定的统计分析计划。先进的分析技术，如贝叶斯统计，可以用于自适应试验设计、分析复杂的模型、或执行敏感性分析。

　　2021年12月28日发布的《“十四五”医疗装备产业发展规划》中提及的“脑-机接口”类康复器械将成为国家的重点发展领域，这将为脑机接口类产品提供有效的政策保障。但如何在科学性原理下利用好发展政策是每个医疗器械从业者的必修课题。

　　（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）

(责任编辑：辛悦然)