无菌药品是法定标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌混悬剂等。无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制。《药品生产质量管理规范》（GMP）附录《无菌药品》第三条明确，无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺。无菌工艺的本质目的就是减少或者消除上述潜在污染源。笔者结合平时监管实践，谈谈无菌药品生产的无菌控制。

无菌药品生产，必须对生产工艺深刻理解，识别、评估各工艺步骤对无菌性、热原、微粒等的影响程度，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法和规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）；在工艺过程的每个阶段（包括灭菌前的各个阶段），应当采取措施和有效控制手段降低污染。

一、对人员的要求和原则

《无菌药品》第二十条明确，凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受过培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员），在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。对无菌药品的生产来说，人员对药品污染的影响最大。

1、人员培训及个人卫生

所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训，培训内容根据岗位分别有GMP、HVAC（供热通风与空气调节）、更衣技术、微生物学、卫生操作规程、无菌操作技术、污染控制、无菌取样、微生物检验等，培训的重点在于微生物学知识。高风险操作区人员的无菌操作技能应通过培养基模拟灌装试验来确认。

2、良好的行为规范

尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数，进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定；人员进入无菌生产洁净区前，应用无菌的消毒剂（如酒精）消毒双手；用无菌工器具接触无菌物料，无菌工器具要保存在A级环境中；缓慢和小心移动，动作应平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩部，保持整个身体在单向气流通道之外；在高风险操作区，人员间应保持一段距离，人员的着装不可互相接触；无菌生产洁净区内所有开、关门的操作，尽量避免用手直接接触，宜使用肘部、前臂、背部等身体部位来完成。

3、衣物管理及更衣确认

要有无菌服管理规程，更衣SOP；洁净区所用工作服的清洗和处理方式应能保证其不携带有污染物，应按相关SOP进行工作服的清洗、灭菌、传送、使用等，所有进入无菌生产洁净区的工作人员，必须经过更衣程序的确认。

二、包材的清洗和准备

尽量缩短药包材的清洗、干燥和灭菌的间隔时间。

胶塞使用纯化水或注射用水配成的洗涤液进行清洗，淋洗温度在70℃以上，灭菌方式有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、湿热灭菌等，必要时可用二甲基硅油进行硅化。

玻璃容器清洗需关注微生物污染、内毒素、微粒、化学污染物，清洗及灭菌时间，水温及灭菌温度。塑料容器需除静电。

三、药液的配制及灌装

最终灭菌药液物料的称量必须在洁净区内进行，无菌药物成分在B级背景环境下A级条件下的容器内进行称量，物料传输需注意潜在的交叉污染风险，配制过程要重点关注微生物污染、混合均匀性、避免粉尘飞扬，根据灭菌方法的效果确定灭菌前产品特别是大容量注射剂微生物污染水平的监控标准，并定期监测，对设备部件进行清洗和灭菌，盛药液容器应密闭。

对于非最终灭菌药液，重点关注已灭菌配件的包装完整性，除菌灭菌前宜进行过滤器完整性测试，中控微生物污染水平，可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。对过滤器灭菌有辐射灭菌及蒸汽灭菌、灭菌釜灭菌、在线灭菌等，配制罐及管路系统要无死角、无残留，可进行CIP（就地清洗）及SIP（就地消毒）。其灌装必须在B级背景下的A级区进行，尽量采用自动化灌封系统，灌装管道、针头等使用前要用注射用水洗净并灭菌。

四、压塞、轧盖及灭菌

非最终灭菌药液，其压塞、轧盖需在B级背景下的A级操作，最终灭菌产品的可在D级环境下操作。轧盖过程会产生大量金属颗粒，轧盖机和灌机通常分置于两个房间，轧盖区域安装有抽风装置，对其外围环境为相对负压。

采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，Fo值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于百万分之一。

干热灭菌柜内空气应保持循环和正压，并经高效过滤器过滤。环氧乙烷（EO)灭菌适用于对热敏感的产品或部件，多用于医疗器械灭菌，通常分预处理、灭菌、解析三个阶段，必须控制温度、湿度、浓度、时间四个参数。

五、吹灌封技术（BFS）与限制进入隔离系统（RABS）

用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备，自身应装有A级空气风淋装置，至少应当安装在C级洁净区环境中，人员着装应当符合A/B级洁净区的要求；用于生产最终灭菌产品的BFS至少应当在D级环境中，具有洁净空气系统，塑坯壁厚控制系统、保证瓶壁均匀，SIP和CIP系统，生产过程对关键工艺进行监控，如灌装量、渗漏、气压、微生物等。

RABS系统是一条将操作人员与产品灌装过程进行有效物理隔离的生产线。操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作。通常情况下，RABS的背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定的洁净服；安装前应确认手套箱的手套是无菌的，手套安装后应能够定期消毒和检漏，以尽量降低污染风险；确认所有直接接触产品的部件均在每批产品生产前已进行灭菌；RABS内与产品不直接接触的表面，在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。

六、无菌工艺模拟试验

在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险，应用培养基模拟灌装试验来验证无菌生产工艺。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循《无菌药品》第四十七条相关要求。首次验证，每班次应连续进行3次合格的试验，之后应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批；空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。模拟灌装试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。对于全过程无菌生产的产品，模拟灌装试验还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。

（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）

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(责任编辑：陆悦)