化学仿制药（也称通用名药）是指与品牌药（原研药）在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。美国食品药品管理局（FDA）有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中的非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP（药品生产质量管理规范）标准和被仿制产品同样严格。

　　由于生物药的特性以及不同国家和地区的监管要求和评审路径不完全相同，生物药的仿制药并不同于化学仿制药，且命名和定义也不尽相同。欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA将生物药的仿制药称为生物类似药；加拿大卫生部（HC）将其称为后上市生物药；世界卫生组织（WHO）将其称为类似生物制品；我国药品监管部门在相关法规文件中称其为生物类似药。最终，"生物类似药"的说法获得了普遍认可。

　　生物类似药和化学仿制药虽然都属于仿制药的范畴，但是存在显著不同。二者的差异主要表现在化学、制造和控制（CMC）研究，临床研究，监管要求，可互换性，适应症外推，研发成本和价格等几个方面。

　　化学、制造和控制研究

　　化学仿制药属于小分子化学药，而生物类似药属于生物药，这两种药物在结构、制备和药学性质等方面有较大差异。由于生物类似药是由活细胞或生物体制备的，其生产过程非常复杂，对工艺变化非常敏感，分子结构可能会随着生产过程的变化而变化，对最终的产品质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。同时，生物药是不均匀的混合物，目前的分析方法不能充分地描述这些复杂的分子特征。另外，由于专利的存在，与参照药相比，生物类似药可能采用另一套全新的工艺制造体系，甚至采用不同的宿主或载体系统，并且采用不同的工艺、设施和设备。而化学仿制药的生产工艺则相对简单，药物结构明确，质量属性容易描述。

　　由于上述种种原因，在生物类似药的CMC研究过程中，必须要进行完善的质量控制、制造过程和稳定性的可比性或一致性研究，以尽可能全面地实现两者的质量一致性。

　　临床研究

　　在化学仿制药的研究过程中，由于仿制药和参照药的有效成分完全一致，监管机构一般要求对其进行人体药动学的生物等效性研究，以获得仿制药和参照药在平均生物利用度上达到生物等效的医学依据。这是一种针对有效性和安全性评价的替代终点。由于生物类似药和化学仿制药在基本性质上存在差异，采用化学仿制药的生物等效性评价准则不能满足生物类似药生物相似性的评价要求。对于生物类似药，常见的问题是"什么程度的相似将被认定为相似"和"如何测定相似程度及其标准"。而仅靠单独的一项研究，几乎不可能证明生物类似药和参比药物在药物特性的各个方面都高度相似。除了要进行质量一致性评价外，对于安全性和有效性，则一般要求通过临床试验来证明，除非有充足的证据证明人体药动学的生物等效性研究的替代终点或生物标志物可以预测临床结果。

　　监管要求

　　在美国，传统的化学仿制药遵循《药品价格竞争和专利期补偿法案》，该法案对化学仿制药的简化新药上市申请过程进行规范，不仅将大量价格低廉的仿制药推向市场、减轻了患者的负担，还维护了原研药公司新药研制的积极性。鉴于此，同时考虑生物药的高昂费用和复杂性，《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）于2010年获得通过，成为美国生物类似药的主要监管依据。

　　另外，欧盟、加拿大、日本、韩国以及WHO也分别制定了相应的监管要求。其中，欧盟制定的法规和监管路径相对完善。这些法规和监管路径都充分考虑了生物类似药的特性，使之有别于化学仿制药。目前，大多数国家和地区对于生物类似药采用个案审评方式。对于生物类似药的研究还有许多科学问题尚未有明确答案，随着研究的深入和更多医学证据的出现，后续的法规和指南将进行进一步更新和规范。

　　可互换性

　　对于小分子药物，生物等效性一般可以反映其治疗等效性，所以药物处方的可选择性、转换和交替通常被认为是合理的。目前，美国FDA及其他机构并未允许化学仿制药和专利药之间或仿制药之间的交替使用。但有研究表明，当仿制药数量为2~3种时，生物等效性可以保持很好的传递；当仿制药数量达到6种时，生物等效的可靠性较低。而对于生物药，由于其复杂性和对微小变化的敏感性，变异往往很大，无法实现和参照药的自动互换，需要更多的研究来评估参照药和生物类似药之间替换的风险和获益。

　　在美国，当一个生物仿制药采用简略的程序申请时，《公共卫生服务法案》（PHSA）和BPCIA规定了FDA将其作为生物类似药和（或）可互换产品许可时必须遵循的标准。"可互换产品"的标准更高。PHSA第351（k）（4）条指出，生物制品的互换性是指无需原参照药处方医生的干预即可使用该生物制品替代参照药。BPCIA规定，只有生物类似药对任何受试者均能达到和参照药相同的疗效，才可视为两者之间具备可互换性。另外，对于多次给药的生物类似药，还要求申办方验证对任何受试者交替使用生物类似药和参照药的风险不高于连续使用参照药。从这个意义上说，当FDA宣布两种药品具有生物相似性时，并不代表两种药物是可以互换的，这一点必须通过从参照药到生物类似药替换的临床对照试验来证明。此外，参照药与生物类似药之间或不同生物类似药之间多次替换的有效性和安全性仍不确定，也需要直接获得临床实践的结果。因此，只有生物类似药可互换性评价中的许多科学问题（如判定原则、研究设计、统计分析等）在相关指导原则中被明确后，再经过临床验证，才能谨慎地进行药物的互换使用。

　　适应症外推

　　适应症外推是生物类似药概念的重要元素，即如果生物类似药在单一适应症临床研究中和参照药显示同等疗效和安全性，则通常可以申请获得参照药的所有注册适应症。根据小分子药物的基本生物等效性假设，如果认为两个药物达到生物等效，则可以认为两个药物具备相同的治疗作用。因此，小分子仿制药在临床上自动获得和参照药相同的适应症。然而，对于生物类似药来说，适应症外推的安全性和有效性是有争议的。生物类似药的适应症外推要求不同疾病之间的作用机制在已知范围内是相同的。另外，在监管决策中，也要考虑参照药的现有临床经验、药物的功能特性、使用方法（包括给药途径、剂量、使用周期等）以及不同适应症中可能存在的安全性或免疫原性方面的差异。

　　研发成本、价格和制造商

　　生物类似药的生产、监管要求都更为复杂。因此，其临床前和临床阶段的研发成本及时间成本往往远高于化学仿制药。2009年，美国联邦贸易委员会（FTC）估计，研发一个生物类似药平均需要8~10年的时间和1亿~2亿美元，相比之下，研发一个化学仿制药平均仅需要3~5年的时间和100万~500万美元。也正因如此，生物类似药行业在2010年BPCIA通过之后，没有很快形成一个独立的产业。

　　正是由于生物类似药的研发成本更高，制药行业巨头的参与程度也更高。在美国已获批生物类似药产品的8家制造商中，有3家（安进、勃林格殷格翰和辉瑞）同时生产原创生物药，有2家（赫升瑞和山德士）是原创生物药制造商（辉瑞、诺华）的子公司，其余3家生物类似药的制造商（Celltrion、迈兰和三星生物）的市场资本也都超过了大多数仿制药制造商。（摘编自《生物类似药从研发到使用》中国医药科技出版社出版》）

(责任编辑：李硕)