《药品生产质量管理规范》（GMP）第二百五十二条明确，企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

建立纠正措施和预防措施系统（CAPA）的意义，就是不仅要纠正某一个体性的缺陷，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取预防措施，防止同类缺陷的重复发生。同时，要对各种途径发现的单一缺陷进行统计、分析评估、采取主动性预防措施、追踪管理等一系列管理活动，从而防止类似缺陷在其他方面、不同产品线重复出现。笔者在此结合检查实践，谈谈对CAPA检查的体会。

纠正、纠正措施、预防措施的定义

纠正：消除已发现的不合格。

纠正措施：消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因。如不符合法规、行业标准要求、公司文件要求等。

预防措施：消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因。如产品质量出现不良趋势，经风险评估识别的潜在影响等。

偏差的发现及调查

偏差是指偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程，对产品质量、GMP相关系统及法规存在着影响或潜在的影响。

偏差的产生多来源于：生产操作与指令不符，如投料顺序的改变、操作步骤的改变、增加或减少步骤、操作失误等；生产工艺参数发生改变，如调节设备的温度、时间、频率等；生产过程出现异常，如设备突然停机、设备零件损坏、因水电气导致的中断等；洁净区环境不符合要求，如温度、湿度、压差等不符合要求；关键工序物料平衡、产品收率不符合规定；检验结果不合格；关键岗位如关键生产工序、关键质量把控点、检验岗位等人员变更。

根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度，可将偏差分为：a.重大偏差，即对产品的质量潜在较大实质影响的偏差，如投料错误、产品有异物、生产过程中关键参数不在规定范围、关键设备不在使用参数范围使用、工艺用水质量不符合标准、使用了未经质量部放行的物料等；b.次要偏差，即可能对产品质量产生影响的偏差，如生产环境（温湿度、压差）不在规定范围内，非关键设备故障，溶液、仪表设备超出有效期使用，配制后未经复核人复核的溶液试剂等。

针对偏差应做到如下：

1.企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应记录。

2.任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

3.对于任何偏差均应当有记录，并立即报告部门主管人员，及时给出紧急措施以确保偏差能得到控制，立即报告质量部门，对偏差进行分类并展开调查。重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。

4.评估偏差对产品质量的影响。如能证明产品质量未受到影响，应作出解释和记录并及时关闭偏差；如不能确认产品质量是否受到影响，应展开根本原因调查，对偏差的影响进行风险评估，启动纠正预防系统，并制定相应的纠正预防措施。

5.完成纠偏行动和预防措施后应及时记录，并将记录汇总形成偏差报告交质量受权人批准，对纠偏和预防措施的执行情况进行确认，关闭偏差。

6.质量管理部门负责偏差的分类、调查和处理，形成记录和报告并整理归档。

缺陷举例：

1.偏差处理台账记录的栀子金花丸密封性不合格偏差，该品种年度产品质量回顾中未对此次偏差进行回顾分析。

2.氯硝西泮片批生产记录显示第二锅制粒时间为9：55-10：20，历时25分钟，超过工艺规程规定的制粒参数（10分钟），未启动相关偏差调查；

3.偏差处理金银花的含量测定时峰面积偏低，偏差分析原因是供试品溶液制备过程与标准核对时发现超声处理时将超声仪功率设置为“功率180W/频率20kHz/30分钟”，标准要求为超声处理“功率250W/频率35kHz/30分钟”。在预防纠正措施中未在批检验记录中对超声功率和频率参数进行核对。

CAPA的启动及实施

多数情况下，导致缺陷的根源不会是单一、孤立的，在偏差、投诉、召回、退货、OOS、自检、内外部审计检查的缺陷、质量监测趋势分析、产品质量回顾、风险评估等发生后，应考虑启动纠正与预防措施，其往往涉及程序、培训、资源等要素的纠正和更新，即表现为较为广泛层面的行动，目标是质量体系的持续改进。

针对CAPA应做到如下：

1.应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：(1)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题，必要时应当采用适当的统计学方法；(2)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；(3)确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；(4)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；(5)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；(6)确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；(7)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。

2.按期逐条落实批准的措施，涉及的变更及风险管理应按相应的规程实施并记录。CAPA实施过程应有详细记录。

3.完成实施后，及时评估实施的有效性、合理性和充分性，及时在《纠正和预防措施报告》中填写验收确认情况，确认该措施已执行完毕。

4.所有措施执行完毕后，将完成好的《纠正和预防措施报告》流转至质量负责人（质量受权人）批准关闭。

5.实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。

缺陷举例：

1.车间无菌区尘埃粒子、沉降菌、人员进出的接触碟的检测结果，多次发生超警戒限、纠偏限或超标准情况，虽然部分进行了偏差记录，但未进行全面的调查分析和风险评估，缺乏有效的纠正预防措施。

2.个别药材检验出现OOS，未及时进行调查即进行复检，如：砂仁含量检测未进行系统适应性试验，第一次检测不合格，未进行调查处理即复检，复检合格后放行。

3.针对成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。

4.压片间（一）内的压片机编码器损坏无法正常压片，纠正措施为购买新编码器进行更换，无预防措施，如未制定预防性维护保养计划、加强检查频次等。

（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）

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(责任编辑：陆悦)