偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其临床表现为反复发作的、单侧或双侧、具有搏动性的中度至重度头痛。据统计，目前全球有超10亿名偏头痛患者，而我国是偏头痛患病人数最多的国家。EvaluatePharma统计数据显示，2020年全球偏头痛药物市场规模为60亿美元，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年该领域全球药物市场规模或超110亿美元。

偏头痛期待特异性治疗药物

　　偏头痛的治疗方式包括急性救治和预防性治疗。急性治疗以快速、持续镇痛，能减少头痛再次发生为原则，常用药物有非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸）、曲坦类（舒马曲普坦、佐米曲普坦）和麦角胺类（酒石酸麦角胺、双氢麦角胺）。预防性治疗药物有钙通道阻滞剂（尼莫地平）、β受体拮抗剂（普萘洛尔、美托洛尔）和抗抑郁药（阿米替林、文拉法辛），用以降低偏头痛发作频率、发作程度并减少失能的发生。但上述药物大多并非偏头痛的特异性治疗药物，有导致严重不良反应的可能且疗效欠佳。

　　近年来，随着神经影像学、分子生物学、基因学等技术的进步和对偏头痛研究的不断深入，用于偏头痛治疗的新药物新方法陆续问世，包括降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂、CGRP单克隆抗体药物等，使得未来针对不同分型偏头痛特定发病机制的个体化治疗成为可能。

　　CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽，是神经源性炎症的介质之一，也是治疗和预防偏头痛极具潜力的靶点之一。针对CGRP的靶向药物主要分为两种类型——Gepants和MAb，二者通过不同方式阻断CGRP发挥作用。其中，Gepants是小分子CGRP受体拮抗剂，对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作，主要用于治疗急性偏头痛；MAb是CGRP单克隆抗体药物，目前上市和在研的CGRP抗体药物多为IgG同型抗体药物，通过皮下或静脉注射方式给药，其全身吸收主要通过淋巴管向血液中的对流传输，主要用于慢性偏头痛的预防。

7款CGRP靶向药物获批上市

　　据统计，目前全球已有7款CGRP靶向药物获批上市。其中，4款为MAb，3款为Gepants（详见表）。

　　Atogepant

　　由艾尔建开发，已于2021年9月获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗发作性偏头痛（每天口服一次）。在体外实验中，Atogepant能特异性抑制人类CGRP依赖性的颅内动脉血管舒张反应，且具有不引起人类冠状动脉血管收缩的特性。

　　Rimegepant

　　该品是由美国Biohaven公司开发的一种CGRP受体拮抗剂。其最初是作为口服剂型开发，为了优化吸收率并为有恶心、呕吐的偏头痛患者提供便利，该公司开发了Rimegepant的口腔崩解片，有与口服片剂等同的生物学效应，且吸收速度明显加快。该药于2020年2月获FDA批准按需口服用于有或无先兆急性偏头痛治疗，或每隔一天口服一次用于发作性偏头痛的预防性治疗。目前该药在我国处于Ⅲ期临床试验阶段。此外，Biohaven公司还在开发一款鼻腔给药的第三代高度可溶性小分子CGRP受体拮抗剂Vazegepant，用于治疗急性偏头痛，正处于晚期临床试验阶段。鼻内给药具有无创、吸收迅速等优点，就目前的研究结果来看，Vazegepant缓解疼痛起效迅速、疗效持久，安全性和耐受性良好。

　　Eptinezumab

　　由丹麦灵北公司研发，是一种人源化单克隆抗体，可与CGRP结合并阻断其作为配体与内源性受体结合。该药于2020年2月获FDA批准上市，目前已在我国获得临床试验许可。

　　Ubrogepant

　　该品是艾尔建开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗，已于2019年12月获FDA批准按需口服用于急性有或无先兆偏头痛的治疗。与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，但治疗效果相对较低。目前，该药尚未获得欧洲药品管理局（EMA）批准，也尚未启动在我国的注册申请。

　　Fremanezumab

　　由以色列梯瓦制药开发，是人源性IgG2a单克隆抗体药物，分别于2018年9月与2019年3月获FDA与EMA批准上市。该药选择性抑制α-CGRP和β-CGRP配体，对阵发性偏头痛及慢性偏头痛均有效果。

　　Galcanezumab（伽奈珠单抗）

　　由礼来研发，靶向作用于CGRP，于2018年9月与11月分别获得FDA与EMA批准，可用于预防偏头痛的发作。该药也是目前唯一被证实能预防丛集性头痛发作的单克隆抗体药物。目前，礼来公司已经完成该药在我国的一项Ⅰ期安全性、耐受性临床试验，另一项Ⅲ期临床试验尚在受试者招募中。

　　Erenumab（厄瑞奴单抗）

　　厄瑞奴单抗是由安进与诺华合作开发的一种全人源单克隆抗体药物，通过作用于CGRP受体预防偏头痛，已先后于2018年5月、7月获FDA与EMA批准上市。该药是首个获FDA批准的CGRP单克隆抗体药物。Tepper等多个临床试验结果显示，在慢性偏头痛患者中，厄瑞奴单抗给药后52周疗效仍持续，且安全性良好。

　　近年来，越来越多治疗或预防偏头痛的药物被研发出来，它们大多安全、有效、耐受性良好，为偏头痛包括难治性偏头痛的临床治疗提供了新选择。然而，部分药品选择最大获益人群的研究仍在进行中，更多长程、深入的研究备受期待。（凯莱英供稿）

(责任编辑：李硕)