生物类似药质量研究中关键质量属性的风险评估

  • 2022-09-22 14:47
  • 作者:
  • 来源:中国医药报


  质量源于设计(QbD)策略需要确认对产品安全性和有效性最关键的质量属性,以建立高效的质量控制。因此,应用风险评估和实验设计工具确定关键质量属性(CQA)是成功开发生物类似药的关键。生物类似药的目标产品质量概况(QTPP)在很大程度上依赖参照药的数据来确定,但是CQA却较难从参照药的已有信息中获得。CQA通常是在质量属性列表确定后,通过风险评估工具对每个质量属性进行系统评估而获得。ICH Q9中提供了一些风险评估模型,大多数模型至少从以下两个维度对质量属性进行评估:一是需要评估质量属性与产品安全性、有效性之间的关系,确定该属性如何影响临床结果,即考虑质量属性对生物活性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)、安全性和免疫原性的影响;二是需要评估支持该质量属性影响的相关依据的可靠性。


  通过风险评估确定产品的CQA是一项复杂的工作,需要联合分析、工艺、非临床和临床研究相关领域的专家,借助生物学活性、药代动力学、安全性、免疫原性以及质量属性相关性的经验和知识,从多层次、多角度深入了解、分析。


  强制CQA


  根据对产品有效性和安全性的影响、行业共识以及监管要求,一些特定的属性被默认为是产品的强制CQA,如蛋白浓度、渗透压、外观、装量以及内毒素、微生物污染等。


  建立质量属性与产品安全性、有效性之间的关系


  科学理解质量属性与药品安全性、有效性之间的关系是风险评估的基础,能够为CQA的确定提供充分的科学依据。质量属性与临床疗效、患者安全性之间的相关性一般不能直接得到,其潜在影响可以从药品结构和功能的相关性研究中获得。


  产品结构决定其功能,具有不同结构的分子变异体可能影响产品的疗效和安全。鉴于不同产品分子具有各自特有的作用机制,生物学活性对作用机制的贡献存在差异,因此在建立产品质量属性与活性之间的联系时,需结合产品的作用机制具体分析。以单抗药物的糖基化修饰为例,糖链结构与功能之间的关系非常复杂,其可以通过影响与Fc受体和补体的结合来影响产品的生物学活性和PK。


  此外,对于翻译后修饰引起的产品相关变异体而言,与修饰的类型相比,修饰位点对功能的影响更为显著。以抗体为例,通常位于抗原结合区域或Fc段受体结合区域修饰的相关变异体对产品的生物学活性和药代动力学特征影响更为显著。


  评估依据的来源


  产品的质量属性是否影响安全性和有效性的信息可以通过以下途径获得:参照药的产品知识;产品积累的药学、非临床和临床数据;类似分子的相关数据;在没有可用数据的情况下,还可以从已发表文献中获得相关知识。对于抗体分子而言,产品相关变异体的研究比较丰富,许多文献讨论了抗体的质量属性与功能之间的关系。采用相对纯化的产品变异体进行试验研究,可为产品变异体结构与功能的相关性提供更为直接的证据。随着对产品理解的不断加深和工艺开发进程的推进,用于支持关键质量属性的评估依据不断完善,风险评估将反复进行,CQA列表也将随之更新。


  风险评估模型


  根据被评估的质量属性类型的不同,可以选择不同的风险评估工具,如风险分级和筛选模型(RRF)、预先危险性分析(PHA)、失效模式及影响分析(FMEA)等。其中,RRF是一种非常适用于生物药产品相关变异体和工艺相关杂质等质量属性评估的模型。该模型将风险分解成影响力和不确定性两个因素,并制定了相应的评分等级。在风险评估过程中,针对每一个质量属性单独进行评分,在可用数据和资料比较完备的情况下,能够一定程度上避免评估的主观性。


  影响力评估


  影响力评估是判断该质量属性对产品的生物活性、PK/PD、免疫原性和安全性的已知或潜在影响。


  评估质量属性对于生物学活性的影响时,应考虑产品的作用机制,根据不同活性对于作用机制的贡献程度,选择合适的方法来评估质量属性对活性的影响。譬如前文提到的Fc段糖基化通过影响抗体与Fc受体以及补体的结合来影响生物学活性。如果抗体主要通过抗原结合、中和或是阻断与某些细胞受体结合等机制发挥作用,那么Fc段糖基化不会对活性产生较大影响(对PK有影响的糖型除外),可以赋予较低影响力等级。反之,如果抗体主要通过对靶细胞的毒性作用发挥疗效,则需要进一步评估糖基化对生物活性的影响。对生物活性的影响一般可通过质量属性的含量与其效价的关系进行评估。


  PK/PD影响主要是考虑药品在体内的清除、吸收速率,一般以药物浓度与时间的曲线下面积(AUC)来衡量。根据美国食品药品管理局(FDA)相关指导原则,样品AUC的90%置信区间在参比品AUC的80%~125%以内时认为是生物等效的。因此,在PK影响程度的评估中以20%为界限区分低影响和中影响。抗体药物的某些质量属性与血清半衰期密切相关,比如高甘露糖和氧化修饰。这些质量属性主要通过影响抗体与甘露糖受体或新生儿Fc受体(FcRn)的结合来影响药物代谢。评估这些质量属性对产品PK影响时,可以通过分析与FcRn等受体结合力的变化进行评估。


  免疫原性的影响主要是通过检测血液循环中的抗药抗体来评估。由于免疫耐受,一般认为全人源抗体的免疫原性风险性较低。常见的影响免疫原性的质量属性包括非人源唾液酸NGNA和末端α-1,3-半乳糖的N-糖链等,其中高分子聚体通常被认为是增加产品免疫原性的主要风险。另外,还有些质量属性可能引起不良事件。当质量属性能引发不可逆转且危及生命安全的不良事件时,需要赋予最高安全性等级。对于临床干预可控的免疫原性或不良事件,则可以适当降低其安全性方面的评级。


  不确定性评估


  RRF模型根据评估依据信息的可靠性程度分别赋予各质量属性不同的不确定性分值。不确定性分值越低,表明对影响力打分的证据越充分;相反,高不确定性打分说明对该质量属性理解不足,有待进一步研究。相比使用其他相似分子的数据或文献信息,采用相对纯化的产品变异体进行试验、研究产品变异体的结构与功能关系、建立质量属性与安全性和有效性的相关性,可以获得更为可信的证据。在药物开发早期,对产品本身的理解通常比较有限,风险评估主要依赖于参照药或类似分子相关数据和文献知识。随着对产品和生产工艺的理解不断加深,用于支持CQA的评估依据也会更加丰富完善,在此过程中风险评估将反复进行,CQA列表也随之更新。


  风险指数


  将影响力和不确定性分值相乘,得到质量属性最终的风险指数,评分高低决定了质量属性的整体关键性。对于任意一个影响力类别(即活性、PK/PD、免疫原性或安全性)是中高风险的属性都应该归类为CQA。FDA相关指导原则中也建议使用“影响力×不确定性”的模型来进行质量属性的风险评估。


  QbD理念将产品质量与预期的临床性能相联系,通过风险评估确定影响产品的关键质量属性,使得生物类似药的药学分析相似性研究更加高效。风险评估后得到的具有不同风险指数的质量属性列表,也能够为后续工艺开发提供重要指导。(摘编自《生物类似药从研发到使用》,中国医药科技出版社出版)

(责任编辑:李硕)

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