污染指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或货运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响以及原辅料或产品之间的相互影响（交叉污染）。《药品生产质量管理规范》（GMP）总则第三条明确：“本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”GMP重点就在防污染，全文中有25个直接条款是防污染内容。笔者结合平时检查实践，谈谈药品生产过程中防污染及交叉污染的注意事项。

污染分类及典型事件

1、化学污染：

药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料不符合相应的质量标准，设备所用的润滑剂、冷却剂对药品造成污染，物料标识不清，验收、入库出现差错等。

如齐齐哈尔第二制药有限公司“亮菌甲素假药事件”，就是因其原辅料采购、质量检验工序管理不善，误将二甘醇用作丙二醇投料生产所致。

2、微生物污染：

在药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，具有微生物性质的杂物进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。

如“欣弗”事件，系安徽华源生物药业有限公司克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，擅自降低灭菌温度、缩短灭菌时间，影响了灭菌效果，导致无菌检查和热原检查不符合规定所致。

3、异物（物理）污染：

在洁净厂房内，药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，空气中的尘粒进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品，如灰尘污物、棉绒、纤维、头发或皮屑等。在药品生产过程中，生产设备使用的介质泄漏进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。

如注射剂中的“可见异物”不合格情况和立案屡见不鲜，一般是由于用化学稳定性不良的玻璃容器包装碱性酸性注射剂时，在热压灭菌或长期存放后，药液侵蚀玻璃内壁发生相容反应，产生脱片和混浊，造成“可见异物”及澄明度不合格。

4、交叉污染：

在洁净厂房内，在两种以上药品同时生产过程中，生产、取样、包装、储存或运输时，彼此的组成成分进入或沾染对方原料、半成品（中间体）或成品造成的污染。

如上海华联制药厂“甲氨蝶呤”事件，涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂被污染，系操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染所致。

防污染措施及典型缺陷

1、企业应建立卫生操作规程和健康档案，所有人员都应当接受卫生要求的培训，需经培训上岗。养成个人卫生习惯，工作服与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，工作服洗涤、灭菌时无附加的颗粒物质，制定工作服清洗周期。

缺陷举例：消毒剂配制人员不熟悉75%乙醇配制操作；空调岗位人员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；洁净服编号（019）有重复，不能有效追溯洁净衣清洗时间。

2、厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。设备周围无杂物、无污水、无油污、无污垢；设备主体清洁，无“跑”“冒”“滴”“漏”现象，没有产品或者物料的残留痕迹存在于药品（物料）直接接触的部位。生产原料药宜使用密闭设备，使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

缺陷举例：某药厂A车间的4#离心机地面有白色粉末及料迹；进入固体制剂车间总混间前室和总混间1的门把手处有较多易脱落的不明白色物质；综合提取车间H区流浸膏收膏口服液洁净区内走廊墙壁部分有锈迹。

3、厂区内洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；定期对高效空气过滤器进行更换、对初、中效空气过滤器进行清洗或更换，避免水汽积存、凝结在空调净化系统中，尽量消除微生物和尘埃的滋生和聚集。

缺陷举例：101/102房间压差为6.8Pa，压差自动监控系统未报警；铝塑包装间（D级区）内与外包间(一般区)相连的自动铅塑铝泡罩包装机传递带无隔断措施，未安装压差表；洁净区内包间冷却水管穿越到外包间，穿越管路口未密封。

4、应建立物料操作规程，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运。物料脱外包间和生产车间要有缓冲房间，缓冲间的门要有连锁，如果物料是通过传递窗进入生产车间，传递窗要有连锁和消毒灭菌装置。配料间只能允许一种产品的配料，并在规定的时间内配制完毕，余料在规定时间内进行退库或其他处理。

缺陷举例：洁净区原辅料暂存间供制粒用乙醇已被污染，塑料桶内有黑色异物；中药材库内的板蓝根有部分发霉、生虫现象；清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中，部分已开始腐烂。

5、不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。可采取在分隔的区域内生产不同品种的药品；采用阶段性生产方式；有数条包装线同时包装时，应采取隔离或其它有效防止污染和混淆的设施；生产前确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件及物料，生产结束后及时清场。

缺陷举例：标示为已清洁的BYG-150高效薄膜包衣机（编号SG1058-009）喷嘴有残留物；综合提取车间H区溶膏间夹层锅搅拌桨有污垢，清洁不彻底；前处理车间、固体制剂车间等多处可见蚊虫。

（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）

本文属学术性探讨，除法律法规明确规定外，不作为执法依据。 

(责任编辑：陆悦)