血液透析设备临床试验设计方案探讨

　　血液透析（hemodialysis，HD）是针对慢性肾功能不全（ChronicRenalFailure，CRF）的主要治疗手段之一。近年来，随着透析治疗技术的发展，国产血液透析设备的注册申报数量越来越多。国家药品监管局医疗器械技术审评中心（CMDE）也于日前启动了《血液透析设备注册技术审查指导原则》的编制工作，意味着我国对此类产品的注册监管将更加规范。

　　根据新修订《医疗器械分类目录》中的描述，血液透析设备通常由透析液流量及脱水控制模块、透析液浓度监控模块、温度监控模块、漏血监测模块、血液循环监控模块和消毒模块组成，其预期用途为：为慢性肾功能衰竭和/或急性中毒患者进行血液透析、和/或血液滤过治疗、和/或血液透析滤过治疗过程提供动力源及安全监测。

　　本文从试验人群、非试验因素控制、临床试验设计要点等方面对此类产品的临床试验设计展开探讨。连续性血液净化设备因其应用场景、使用人群等相对特殊，在临床试验方面与普通的血液净化设备存在较大差别，故不在本文讨论范围内。

　　选择试验人群

　　根据其预期用途，针对血液透析设备的临床试验在原则上应选择患有慢性或急性肾衰竭（或肾功能不全）的成年患者为受试者。然而，由于急性肾衰竭（或肾功能不全）患者在实际执行过程中较难筛选，且血液透析设备的作用原理与肾衰竭的疾病进展程度关系不大，因此，选择接受维持性血液透析的患者（如患有慢性肾衰竭且在既往12周内接受维持性血液透析、血液滤过或血液透析滤过治疗的患者）作为临床试验研究对象，更具可行性。作为血液透析设备的预期主要使用人群，此类患者具有内环境相对稳定、入组容易、风险可控等特点。

　　需注意的是，选择接受维持性血液透析的患者为试验人群，是基于对此类产品临床试验的一般性考虑，对于具有特殊功能及特定使用环境的产品，应针对其预期使用环境来进行试验人群的选择。

　　控制非试验因素

　　血液透析治疗过程需血液透析设备、血液透析器、血液透析管路等多种医疗器械参与，其治疗效果受多种医疗器械共同作用的影响，因而此类设备的临床试验结果也容易受到多种因素的影响。

　　基于这一考虑，在临床试验中应尽量控制非试验因素，排除其他非研究器械对试验结果的干扰。应尽量保证试验组与对照组使用相同的透析器，避免因不同透析器间存在的超滤系数差异而导致对产品临床疗效评价的干扰。

　　对血液透析类产品的临床试验评价一般采用定量指标，其数据波动大、易受非试验因素的影响，因此在对照产品选择、测量偏倚控制、检查时间窗选取及界值制定等方面需谨慎考虑。此外，在试验设计过程中，不仅要评估非试验因素的影响，还要考虑临床实际中的可操作性。

　　评估试验设计方式

　　血液透析设备主要通过控制跨膜压、血液流速及透析液流速来控制透析过程，为评价这几项关键参数的控制性能，此类产品的临床试验需对水及溶质的清除控制效果进行观察。因此，一般选择超滤量（即患者脱水量）或脱水精确性为此类产品临床试验的主要评价指标；以肌酐、尿素氮、β2-MG（血清β2微球蛋白）下降率，及透析有效率（如Spkt/v评价）等作为次要评价指标。

　　当选择超滤量为主要评价指标时，试验产品与对照产品的超滤量应相当，因此宜采用“等效性检验”作为临床试验检验类型。若采用“等效性检验”，则试验产品与对照产品所设定的超滤量须相同，而临床上针对不同患者往往会设定不同的超滤量，此时若采用阳性平行对照设计，就难以控制个体差异。为排除“个体化治疗”的影响，可酌情考虑采用交叉设计，即对同一名受试者分别使用试验产品和对照产品，用相同的治疗参数进行干预。

　　需注意，即便对同一名受试者，其超滤量设置在连续两次透析治疗中也可能存在差异，因此，两次干预间的洗脱期设置不应仅从普通透析时间间隔来考虑，而应经过与研究者的充分讨论来确定。此外，患者两次干预的透前体重原则上应尽可能相近。

　　虽然交叉设计的检验效能相对更高，往往也比平行设计要求更低的样本量，但在进行临床试验设计时，不应盲目为降低样本量而采用交叉设计，而应根据实际情况来选择。应严格考量洗脱期设置及不良事件相关性判断，避免因盲目使用交叉设计而增加产品的审评风险。

　　为使试验更易于把控、缩短试验周期，此类产品的临床试验也可采用阳性平行对照设计方式。若采用此种方式，主要评价指标可选为脱水精确性，检验类型应为优效性检验或非劣效性检验，证明试验产品的脱水精确性优于或非劣于对照产品。

　　准确测量“脱水量”

　　无论采用何种试验设计方式，血液透析设备临床试验的主要评价指标均与“脱水量”相关。因此，如何测量受试者的实际脱水量是此类产品临床试验方案设计的关键。

　　对于仅进行血液透析治疗的临床试验，可称量透析前后的透析液重量及透析后的废液重量，通过废液重量与已使用的透析液重量的差值，计算受试者的实际脱水量。

　　对于进行血液透析滤过治疗的临床试验，因透析液、置换液采用联机制备，其量值难以直接测量，采用受试者治疗前后的体重差值来计算实际脱水量更具可行性。需注意的是，称量受试者在治疗前后的体重时，应保证其随身物品前后一致。此外，在治疗过程中需对受试者的进食、饮水进行严格控制，一般建议受试者在治疗过程中的饮水量不超过100ml。

　　（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）