药品创仿的动态博弈——美国药品审评创仿平衡机制研究（下）

　　在美国Hatch-Waxman法案建立创仿平衡机制，州法律鼓励使用仿制药以及FDA鼓励仿制药竞争的背景下，2016年，原研药的处方药市场份额占比仅为11%。原研药企业积极寻求应对措施，在仿制药开发、提交简略新药申请（ANDA）、审评及获批上市的各个阶段阻止竞争。同时，美国国会和FDA为确保仿制药可及性与药物创新激励平衡也及时作出政策调整。

　　原研药企业阻止仿制药竞争

　　利用授权仿制药在专利到期前抢占市场  授权仿制药是指“化学成分与特定原研药相同，由原研药企业在已批准新药申请（NDA）的情况下授权上市销售的仿制药”，也称为“原研仿制药”。原研药企业与受托企业达成委托生产销售协议，在市场上销售与原研药规格和标准完全相同的仿制药版本。授权仿制药经过原专利持有人的授权，上市的过程比ANDA途径更简单，且由于其价格低于原研药但高于仿制药，因此可在原研药专利即将到期、仿制药大量涌入的“专利悬崖”期内抢占市场份额，弥补前期研发投入。2004年11月，美国迈兰制药有限公司作为呋喃妥英的首仿企业，根据《联邦食品药品和化妆品法》第355（j）（5）（B）条对原研药企业宝洁公司授权第三方Watson公司销售授权仿制药提出诉讼，要求FDA禁止Watson公司在180天市场独占期内销售授权仿制药，但未诉讼成功。FDA认为首仿药的市场独占针对后续ANDA，FDA无权禁止NDA持有人的授权仿制药销售。

　　利用REMS拒绝向仿制药企业提供研究用样品  风险评估与减低策略（Risk Evaluation Mitigation Strategy，REMS）为“管理与药品或生物制品有关的已知或潜在严重风险的一种策略或计划”。《美国法典》第21卷规定，REMS应在为确保药品利益大于风险的必要情况下提交。若原研药的REMS获批，则同类仿制药必须在ANDA中证明其有能力满足REMS中的所有要求。由于仿制药企业通常难以满足REMS中的确保安全使用要素（ETASU）要求（对药品销售的限制性规定），NDA申请人倾向于引用更多ETASU，使仿制药企业无法满足REMS要求，以此拒绝向仿制药企业提供样品，阻碍其开展生物等效性研究，达到延迟仿制药上市的目的。截至2017年9月，FDA已批准72个含有REMS的新药申请，其中43个（60％）含有ETASU。

　　利用REMS的可专利性进行诉讼以阻止ANDA获批  根据《美国法典》第21卷，原研药企业的专利应为①药品成分专利；②制剂专利，包括配方和组成成分专利；③用途专利。禁止提交工艺专利、包装专利、代谢产物或中间体专利。但根据美国专利法，只要满足新颖性，且总体上，专利的主题对于该主题相关的技术领域的技术人员来说不是显而易见的，即可获得专利。利用FDA要求与美国专利法的冲突，部分原研药企业获得REMS专利，既不属于药品成分专利、制剂专利，也不属于用途专利，并将其登记到橙皮书中，甚至为不同药品登记相同的专利信息，以在首仿药提出专利挑战后起诉仿制药对REMS专利侵权，获得30个月的审评遏制期，阻止ANDA获批。

　　利用公民请愿书延长ANDA的审批时间  公民请愿书是任何“利益相关者”（包括非美国公民）可以要求FDA“发布、修改或撤销法规或命令”或“采取或不采取任何其他形式的行政诉讼”的工具。所有公民请愿书必须包括请愿者希望FDA发布、修改或撤销的规定、命令或行政诉讼。原研药企业在仿制药ANDA审评期间通过多次提交公民请愿书，或提交无价值、篇幅长的请愿书延长ANDA审评时间，阻碍仿制药上市。

　　根据《联邦食品药品和化妆品法》第505（q）条，原研药可提交公民请愿书（以下简称“505（q）公民请愿书”），要求FDA延迟批准ANDA，以确保审评药品的安全性和有效性。FDA审查公民请愿书花费大量的时间成本和人力资源，请愿书审查期间ANDA审评暂停，因此，多次提交请愿书以及提交无价值、长篇幅请愿书会增加审评时间，延迟ANDA的批准。

　　通过产品改良延长专利期和市场独占期  产品改良，通常也称为重新配方，是指企业对药品的配方或剂型等外在形式做细微变更，代替原研药上市销售，通常包括剂型改变、化学结构改变以及成分重组三种形式。产品改良本质上不是药物创新。原研药企业在专利保护期将至、仿制药未上市前先发制人，鼓励临床医生使用改良制剂，有效抢占市场，低价仿制药因而难以进入市场。

　　美国国会及FDA的政策调整

　　国会提议立法阻止REMS滥用  2016年，美国国会建立《创建和重建公平获取等效样品法案》（CREATES法案），通过民事诉讼程序帮助FDA解决原研药企业利用REMS拒绝提供样品的困境。原研药企业以REMS为由拒绝提供样品时，仿制药企业可向法院提起诉讼以维护权益、获得样品。同时，还允许原研药企业在仿制药企业提出样品请求的31天内，以合理方式出售样品。CREATES立法提案既为仿制药企业提供有利的诉讼手段，又给予原研药企业合理收益回报，可有效维护原研药与仿制药企业的利益平衡。

　　增修公民请愿书规定  为限制原研药企业的某些公民请愿书阻碍仿制药申请获批，2007年9月，《联邦食品药品和化妆品法》新增第505（q）条对公民请愿书批准及民事诉讼的规定，该条规定适用于要求FDA对未处理ANDA申请以及其他简略申请采取行动的公民请愿书，但该条规定未明显改善滥用公民请愿书的状况。2012年7月，《食品药品管理安全与创新法案》修订该条规定，将FDA裁决公民请愿书的时间从180天缩短到150天。

　　调整仿制药企业的收费政策  根据FDA于2016年对ANDA持有人申请数量及生产状况的调查，28.3%的仿制药企业拥有84.8%的ANDA，大量的ANDA由少量企业持有。因此，美国通过降低仿制药企业的费用负担鼓励仿制药竞争。根据《仿制药使用者付费法案》要求，仿制药企业应在提交ANDA时付费，且设施费用较高，部分小型仿制药企业费用负担过重。2017年，《仿制药使用者付费修正案Ⅱ》生效实施，取消批准前补充申请费用，降低设施费，并设立ANDA持有人费用，以此降低持有ANDA数量较少的小企业的费用负担。

　　在市场竞争机制中，原研药与仿制药发展的平衡并不是绝对平衡，而是双方在市场中竞争并谋求利益的过程建立的动态平衡。美国为保证这种平衡的稳定性，不断作出政策调整和改进，在保障低价仿制药可及性的同时，激励药物创新，其在平衡仿制药发展与药物创新激励过程中出现的问题及获得的经验教训值得我们深入学习和研究。

　　（作者单位：沈阳药科大学工商管理学院；沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心）