助力疫苗“中国创造”——中国生物技术公司致力于疫苗研发及国际化

图为中国生物研发人员在实验室里忙碌着。

　　我国实施免疫规划政策已有40年。随着免疫规划的持续扩容，以及国家对医药产业的大力扶持，我国疫苗产业获得快速发展。包括手足口病疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗在内的多个疫苗相继研发成功，上市销售。

　　作为我国历史最悠久的预防疫苗研究生产单位，中国生物技术股份有限公司不断发力，推动国产疫苗实现了从无到有，直至走向世界的进程。

　　九年磨一剑 疾病预防实现“中国创造”

　　手足口病是一种常见的儿童感染性疾病，主要通过消化道、呼吸道及密切接触等途径传播，患者和隐性感染者均为传染源。

　　2008年3月，手足口病在安徽省大规模爆发，引起政府及各级疾病预防控制部门的高度关注。同年5月，我国将手足口病纳入法定报告的丙类传染病。面对严重的手足口病疫情，中国生物旗下国药中生生物技术研究院有限公司（以下简称研究院）果断决策，由时任北京生物制品研究所所长沈心亮组织课题组向科技部申请立项，进行EV71手足口病疫苗研发。

　　相对于其他病毒性疫苗研究而言，当时国内外对EV71病毒的研究较少，如何从众多候选株中优选出最佳毒株，成为研究者首先要面对的一个难题；此外，还存在缺少合适的动物模型、特异性抗EV71参考血清和抗原含量测定方法等难题，制约着疫苗研制及其质量评价工作的开展。

　　“这个项目的研发过程中有艰辛、有喜悦，其中很多感受至今仍记忆犹新，记得在做动物模型研究时，我被临时派去观察实验鼠的情况，看到实验鼠后肢麻痹，当时特别高兴！终于有点希望了，说明我们在动物模型研究方面终于有了突破。这为以后我们评价疫苗的保护效力、确定合理的使用剂量等工作打下了基础。”研究院第二研究室主任助理张中洋说起当初实验过程中取得的突破性进展时，仍难掩激动的心情。

　　在全公司的通力配合下，原本需要5年时间才能完成的临床前研究工作，研发团队仅仅用了两年半时间。2010年12月，该研究获得国家药监部门签发的一类新药临床研究批件，成为全球范围内首批获准进入临床试验研究的EV71疫苗。2011年5月、2011年12月，EV71疫苗如期完成了一、二期临床试验。

　　2013年3月，EV71疫苗完成三期临床试验并申报新药证书和生产批件。2016年12月，历经9年研发，EV71疫苗获得国家一类新药证书和药品注册批件，并于2017年4月上市销售。

　　在全球消灭脊灰行动计划中 体现大国担当

　　脊髓灰质炎（以下简称脊灰）是由脊灰病毒引起的严重危害儿童健康的急性传染病。目前，有两种脊灰疫苗可供使用，即脊灰减毒活疫苗（bOPV）和脊灰灭活疫苗（IPV）。

　　1960年，原北京生物制品研究所通过用Sabin型（减毒株）原始病种试制出我国首批Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊灰减毒活疫苗，并于1960~1962年陆续开展大规模口服临床观察试验、服苗保护率调查和排毒率调查等研究，证实该疫苗安全有效。1989年，我国政府响应第41届世界卫生大会关于2000年在全球消灭脊灰的决议，确定了我国消灭脊灰的目标和策略；2000年，我国实现了消灭脊灰的目标。

　　为实现全球消灭脊灰的目标，WHO在《消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划（2013-2018）》中提出，2015年各成员国至少将1剂IPV纳入国家免疫规划，2016年4月全球同步启用两价OPV疫苗（bOPV）替代三价OPV疫苗（tOPV）。在2015年世界卫生大会上，我国政府郑重承诺按时实施转换，配合WHO实现全球彻底根除脊灰的目标。

　　中国生物于2009年正式启动单价/两价液体剂型脊灰减毒活疫苗（bOPV）研发项目。中国生物旗下北京生物制品研究所有限责任公司（以下简称北京公司，原北京北生研生物制品有限公司）自主研制的“两价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（bOPV）”采用公司自主分离、建库的人二倍体细胞，具有自主知识产权，安全性好；同时，开创性地采用细胞工厂工艺替代转瓶培养工艺制备疫苗原液，提高批间一致性。bOPV为液体剂型的无菌制剂，婴幼儿服用更加方便、安全。北京公司在国内首家采用序贯免疫程序（bOPV+IPV）评价了疫苗的安全性、有效性和序贯免疫程序的可行性，为后期转化提供了关键性数据。

　　bOPV项目在全球消灭脊灰行动中发挥了重要作用。2015年，bOPV获得生产批件。2016年5月，全国实施新脊灰疫苗免疫策略：停用三价脊灰减毒活疫苗（tOPV），用二价脊灰减毒活疫苗（bOPV）替代tOPV，并将脊灰灭活疫苗（IPV）纳入国家免疫规划。截至2017年三季度，北京公司供应bOPV超过2亿剂次。

　　作为全球消灭脊灰行动计划中的关键疫苗，IPV被列入国家重大新药创制科技重大专项；bOPV历时6年完成了WHO预认证。

　　通过WHO预认证 获得国际市场“通行证”

　　“接受WHO专家现场检查时，我们就是在这间会议室与专家们共同忙碌了一周……当时现场检查的是bOPV和黄热两个品种。”回想起WHO预认证检查时，北京公司总经理助理杨云凯说。

　　WHO预认证是为保证疫苗产品的质量、安全性和有效性达到国际标准而进行的一项评估认证工作，为联合国采购机构疫苗采购提供“通行证”。通过WHO预认证，意味着药品的质量获得了WHO的肯定，既是打开全球市场的重要一步，也是疫苗实现全球供应的渠道之一。

　　自2012年项目启动以来，北京公司如期完成了亦庄基地车间建设、验证和产品注册工作，全面提升了QMS体系的运行和管理水平，并在肯尼亚开展了bOPV国际临床试验。

　　2016年6月，北京公司提交了bOPV预认证申请产品主文件， 并于2017年3月接受了WHO专家现场检查。2017年7月，北京公司生产的口服Ⅰ、Ⅲ型bOPV获得联合国儿童基金会价值近800万美元的采购订单。这也是联合国相关机构首次采购北京公司的产品。这一突破不仅实现了bOPV走向国际市场，更有利于北京公司其他疫苗产品参与联合国相关机构的后续采购，为开拓国际市场起到促进作用。

　　2017年12月，WHO在日内瓦发布公告，宣布北京公司（北生研）生产的口服二价脊灰减毒活疫苗（20剂次/瓶，bOPV）通过WHO预认证，成为中国生物旗下第二家通过WHO预认证的企业，也是我国首个通过WHO预认证的脊灰疫苗。这意味着北京公司自主研发的bOPV在安全性、有效性方面得到了WHO的认可，标志着该疫苗正式纳入联合国采购机构的药品采购清单。

　　同时，bOPV通过WHO预认证，为全球消灭脊灰行动计划的实施提供了有力支持，为其他国家和地区的儿童免于相关疾病危害提供了安全保障。通过WHO预认证，标志着国产疫苗的质量已经达到相应国际标准，有利于扩大我国疫苗出口量，推动产品进入海外市场，并带动我国疫苗产业转型升级。(记者 杨菲 )