物竞天择——抗菌药物的研发历史和进展

作者: 刘鹏宇    来源: 中国食品药品监管杂志 2019-02-13

  19世纪,工业革命如火如荼,面包和牛奶解决了人们的温饱问题,但细菌感染导致的死亡却居高不下。


  细菌感染被中医称为“瘴气”。根据感染性疾病发病时发热的特点,多将其归纳为“热证”,常用的治疗手段是服用大量的凉性药物来清热解毒,所用药物为连翘、薄荷、桑叶、菊花、薄荷等。


  没有抗菌药物的日子,人类体会到了被细菌支配的恐惧:各种瘟疫、鼠疫横行,死亡人数以万计,手术后病人的死亡率高达40%~60%,美国内战期间使用的杀菌剂竟然是强腐蚀性的硝酸!


  天灾面前,人类感到了淡淡的忧伤:难道就没有一个药物能在细菌的魔爪下拯救人类生命?


  1865年期间,生于英国尤普顿的伦敦大学学院优等生约瑟夫·李斯特在好友路易·巴斯德那里了解微生物的知识,把苯酚作为杀菌剂防止感染。虽然苯酚用于室内和手术器械杀毒效果不错,可是它对皮肤以及身体器官具有腐蚀性,后来改用了更加温和的硼酸,手术死亡率急剧下降。


  20世纪30年代,美国医学会推荐醇类作为化学消毒试剂,手术消毒的情况有了进一步的改善。然而,消毒试剂无法深达病灶,对于已经存在的细菌感染无法治愈,细菌感染仍像黑云一样笼罩,时刻准备化作倾盆大雨席卷人类。


  如何找到有效的抗菌药物是当时的难题,也是药物研发的风口,他拨动了无数科学家的心弦。


  1910年,犹太科学家PaulEhrlich发现了化合物砷矾纳明(Ehrlich 606,指Ehrlich测试的第606个化合物)可用于治疗梅毒,拉开了抗菌药物发展的序幕。


  1932年,秋风飒飒的一天,德国细菌学实验主任G·多马克低声抽泣。此时的他已经步入中年,他的女儿因为链球菌感染引起了严重的败血症,生命危在旦夕,即使手术截肢也不一定有用。灯光下映照出多马克疲倦的脸,他默默点上一根烟,望向了城市的边际线:肯定还有办法的!他默默地在心里说。


  此时,他在公司主管合成各种染料来找到抗菌药物的项目,通过对链球菌感染的老鼠注射染料,他发现4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺(百浪多息)。在女儿的哭泣声中,他把大剂量的百浪多息注射进女儿的身体。幸运的是,这大胆的尝试令他的女儿痊愈了。他长舒一口气,那颗焦灼的心也平静了下来。


  后来研究发现,百浪多息在体外没有活性,真正的活性成分来自于它代谢生成的磺酰胺。磺胺结构类似于对氨基苯甲酸(细胞合成叶酸的必要成分)的结构,可以拮抗叶酸的合成,具有干扰细菌生长的作用。


  可惜不久之后,细菌便对磺胺药物产生了抗药性。每日每夜,无数的患者听着死神的脚步声越走越近,医生看着一个个患者病入膏肓,手足无措,惋惜恸哭。人类在细菌面前如此脆弱卑微!


  时间回到1928年。在百浪多息发现4年前,伦敦圣母玛利亚医院一间昏暗的房间里,一个细菌培养皿被放在实验台上没有被及时清理掉。亚历山大·弗莱明医生给自己放了两周假期,有点任性地追寻梦与远方。可能是太期待海边的沙滩、微风,他走时甚至连窗子都忘关了。然而,令弗莱明没有想到的是,那被遗忘的培养皿在两周中的变化被载入了史册:伦敦的天气多变,先是冷了9天,后来气温急剧升高6天,致使葡萄球菌培养皿长出了一块霉菌,中间的葡萄球菌被溶解后格外亮眼。


  这是幸运女神的眷顾!只能说:真的太幸运了。接下来的故事顺理成章,弗莱明对于这块培养皿产生了好奇心,大胆设想小心求证,分离得到了一种具有很强抑制细菌生长的物质——青霉素。


  抗菌界一颗新星冉冉升起,但却没有引起太大的波澜,这个时候属于青霉素的辉煌还没有开始。


  1929年,弗莱明发表了青霉素的论文,结束了该课题的研究。在课题演讲时,个头不高的弗莱明语调沉闷,支支吾吾,时常停顿,显得非常不自信。台下听众昏昏欲睡,不时和周边的人聊着八卦,对弗莱明和他的青霉素不是特别感兴趣。弗莱明的论文就像滴入大海的一滴水一样,在医学界没有特别大的影响力。


  1935年某个傍晚,英国牛津大学一角,周围是死一般的寂静,H-弗洛里和E-钱恩在看完弗莱明的论文后两眼发光,拍着桌子显得非常激动。在接下的日日夜夜里,他们完成了青霉素的分离、化学、生物学的研究。在动物和人身上都进行了实验,不过由于当时分离出的青霉素的量很少,他们每次都要从使用青霉素病人的尿液中萃取进行重复利用。


  为了给当时二战的反法西斯同盟提供足够的青霉素,后来他们找到了更高产的霉菌,和美国三家制药巨头一起不断优化生产工艺。在二战结束的那年,弗莱明、弗洛里和钱恩一同获得了诺贝尔生理医学奖,青霉素也一跃成为了当时的传奇药物,开始了自己霸气的抗菌道路。


  一场从大自然菌体中筛选出抗生素的运动正式开始。


  1943年,于灰色链霉菌中分离得到链霉素,可以杀灭革兰阴性菌,和针对革兰阳性菌的青霉素相辅相成


  1948年,于头孢菌中分离得到头孢菌素,美国辉瑞公司从土壤样品中分离得到四环素


  1950年,美国礼来公司科学家分离得到万古霉素


  1970年,从菲律宾的土壤中分离得到红霉素


  ……



  与此同时,化学合成的抗菌药物也被推向了新的高度,对氨基水盐酸、异烟肼、喹诺酮……相继问世。人类对于各种抗生素和抗菌药物的作用机制也更加清楚。


  在青霉素、链霉素等多个天然抗生素和喹诺酮等合成杀菌药物的帮助下,人类终于在与致病细菌的搏斗中略占上风。然而,“金鳞岂是池中物,一遇风云变化龙”。作为地球上古老的生物,细菌也不会轻易败退的。


  随着抗生素的滥用,人类对于细菌施加的“自然选择”压力增大,它们突变的频率加快了,更多具有耐药性的变异菌株陆续被发现。根据世界卫生组织公布的数据,每年因为耐药性细菌感染的肺炎而造成的儿童死亡人数就超过了180万。而自上世纪80年代以来,全球获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少,如1998~2002年间仅有6种新抗菌药物获得上市许可,而在随后的4年间更是减至3种。



  如今,距离人类发现并遏制细菌仅仅只过了六七十年,耐药细菌就又开始磨刀霍霍向猪羊,准备突破抗生素的封锁线,人类对新抗菌药物的需求也更加急迫。


  2000~2015年,全球共有32个新化学实体的抗菌药物和2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场。同时,抗菌药物的研究方向也更加多样化:


  1. 对现有的抗生素进行结构修饰,提高抗菌谱、降低毒副作用,克服耐药性问题等。


  2. 鉴于从天然菌体中筛选出天然抗生素更加困难,研究中心应该放到合成抗菌药物上,如噻唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药物。


  3. 随着分子诊断和靶向治疗的发展,应该倾向于使用窄谱抗生素,杀鸡焉用牛刀。


  4. 根据微生物的基因组序列靶标进行高通量筛选获得新的先导化合物。


  5. 联合治疗遏制耐药性的趋势。


  6. 目前临床上使用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成等重要生命代谢过程为靶点,直接杀死微生物。细菌也逐渐适应了这种生存压力,寻找新的靶点开发抗菌药物成为了如今的希望所在。


  7. 从天然动植物中继续寻找天然抗生素。


新世纪以来上市的新抗菌药物


(责任编辑:齐桂榕)

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