蝴蝶宝贝——遗传性大疱性表皮松解症

　　1. 什么是遗传性大疱性表皮松解症？

　　遗传性大疱性表皮松解症（hereditary epidermolysis bullosa，EB）是一组以皮肤脆性增加为主要表现，伴有多系统严重并发症的一组罕见遗传性皮肤病。皮肤脆性增加指的是皮肤或者黏膜在正常人不会出现损伤的轻度外力作用下即会导致皮肤组织出现破损、水疱或者大疱改变。由于该病患儿皮肤犹如蝴蝶翅膀般脆弱，因此遗传性大疱性表皮松解症患儿又被称为蝴蝶宝贝。根据不同的临床表现特点，遗传性大疱性表皮松解症分为单纯型、交界型、营养不良型以及Kindler 综合征。

　　2. 这个病最常或最早会出现哪些异常？这个病最常出现什么症状和体征？

　　遗传性大疱性表皮松解症通常在出生的时候就会表现出症状，最常见的是出生即可发现下肢胫前至足背（或者其他部位）大片皮肤缺失，之后全身反复在摩擦部位出现水疱、大疱及皮肤糜烂。遗传性大疱性表皮松解症的不同亚型之间临床表现差异较大，根据皮肤组织电镜的检查，以皮肤水疱裂隙所在的位置，将遗传性大疱性表皮松解症分为单纯型、交界型、营养不良型以及Kindler 综合征。各种不同亚型临床严重程度差别较大，疾病特点有较大差异。

　　（1） 单纯型遗传性大疱性表皮松解症：电镜下皮肤水疱的裂隙位于基底细胞层胞浆内，在半桥粒结构上方（基底细胞型），或者位于皮肤基底细胞以上（基底层上型）。单纯型遗传性大疱性表皮松解症的临床表现通常较轻，一般较少出现皮肤外并发症，不会导致手足并指及食管黏膜狭窄等表现，通常不会影响患者的预期寿命。单纯型遗传性大疱性表皮松解症患者主要表现为出生时或者出生不久出现摩擦部位的水疱、大疱，多数伴有愈合后皮肤色素沉着或者色素脱失，但是通常不产生明显瘢痕或者皮肤萎缩。口腔黏膜可以受累及，但是通常不严重，多数不会的导致食管狭窄。指甲及毛发受累往往较少或者较轻，通常仅会有轻度甲营养不良、厚甲，以及轻度的毛发稀疏。

　　（2） 交界型遗传性大疱性表皮松解症：电镜下皮肤水疱的裂隙位于基底膜带的透明板中，即半桥粒下及致密板上面。交界型遗传性大疱性表皮松解症临床表现通常较重，最严重类型为致死型交界型遗传性大疱性表皮松解症，为层粘连蛋白 . 332（laminin . 332）完全缺失导致，患儿通常在出生两年内死亡。交界型遗传性大疱性表皮松解症患者多数出生后出现大面积皮肤水疱、糜烂或者表皮缺失，水疱愈合后可以出现皮肤萎缩或者增生性瘢痕。患者可以出现大片毛发脱失、甲脱落、牙釉质发育不良、喉部狭窄、泌尿道梗阻、眼部翼状胬肉、肌肉萎缩或肌营养不良等表现。

　　（3） 营养不良型遗传性大疱性表皮松解症：电镜下皮肤水疱裂隙位于基底膜带致密板下面。营养不良型遗传性大疱性表皮松解症根据遗传模式分为两种类型，一种为常染色体显性遗传，另一种为常染色体隐性遗传，均为COL7A1 基因突变所致。其中显性营养不良型遗传性大疱性表皮松解症表现通常较轻，疾病并发症较少；而隐性营养不良型遗传性大疱性表皮松解症的临床表现较重，疾病并发症较多。患者多数在出生后出现小腿胫前至足部皮肤缺失，伴有摩擦部位反复发作的水疱、大疱，水疱愈合后通常会伴有表皮萎缩，可呈羊皮纸样外观。患者通常会出现甲脱落，指、趾屈曲、挛缩或者并指，口腔黏膜反复水疱张口受限，食管黏膜损伤后狭窄，眼部膜状物增生，便秘或者肛门反复出血。患者因为大量蛋白丢失，会出现严重营养不良，包括发育迟缓、第二性征发育延迟、严重贫血、低蛋白血症，同时会导致患者更容易出现感染症状。此外，由于摩擦部位容易出现伤口反复迁延不愈，隐性营养不良型遗传性大疱性表皮松解症患者通常会在30 岁以后出现鳞状细胞癌的风险增加，导致患者预期寿命远低于正常人群。

　　（4） Kindler 综合征：水疱的裂隙可以发生在不同层次，裂隙位置不固定。患者一般在出生不久后出现摩擦性水疱及大疱，随着年龄增长，水疱及大疱逐渐减少，皮肤脆性好转，同时皮肤开始出现明显的光敏反应，可以伴有光暴露部位皮肤的异色样改变。患者通常还会出现水疱愈合后皮肤萎缩、指纹缺失、皮肤轻度并指改变等表现。

　　3. 有确诊的方法吗？怎样确诊？

　　本病通常通过典型的临床表现即可确诊，即出生时或者出生不久出现皮肤脆性增加，水疱及大疱多数发生在摩擦部位，不伴有基底皮肤的红斑或者炎症。患者出现各种常见的并发症，如手指并指、食管狭窄、甲缺失、增厚或者营养不良，以及阳性家族史。通过一系列化验可以帮助确诊该疾病。

　　（1） 皮肤组织病理检查可以看到表皮内或者表皮下水疱，真皮炎症细胞通常较少。

　　（2） 电镜检查可以确定皮肤水疱裂隙所在层次，对于遗传性大疱性表皮松解症三大亚型的分类的确定具有重要意义。

　　（3） 针对各个不同致病基因编码的结构蛋白进行免疫荧光染色，可以初步确定可疑致病基因。

　　（4） 19 个遗传性大疱性表皮松解症致病基因的致病性突变位点检测。

　　4. 这个病能治疗吗？怎样治疗？

　　目前遗传性大疱性表皮松解症尚无有效的治疗手段，主要治疗是伤口护理和对症治疗。伤口护理主要是通过对损伤皮肤进行包扎、感染控制及功能锻炼避免出现严重并发症。简单而言，避免剧烈运动、过热环境以及过度摩擦是防治皮肤出现损伤的关键；水疱出现后应该积极抽吸掉疱液避免水疱扩大；出现感染征象时应该积极局部或者系统使用抗生素避免感染加重或者出现败血症。在容易反复摩擦的部位，比如脚踝、膝盖、肘部、手、足等部位建议进行包扎，避免因为摩擦导致反复出现水疱。通过大量涂抹润肤霜对于改善皮肤损伤带来的干燥和瘙痒有一定帮助；如果皮肤瘙痒过于剧烈，应该积极口服止痒药物来缓解瘙痒，防止因为搔抓带来的进一步皮肤损伤。

　　遗传性大疱性表皮松解症常见的并发症包括手指并指、屈曲、挛缩，食管狭窄，泌尿系统梗阻，眼睛伪膜，严重龋齿、牙釉质发育不良，重度贫血，继发皮肤鳞状细胞癌等。因此，多学科对症治疗，比如分指手术、食管黏膜扩张术等对并发症的治疗十分重要，可以明显改善患者的生活质量，避免病情进一步恶化。

　　最新研究发现，对于重症遗传性大疱性表皮松解症类型，如严重泛发型隐性营养不良型遗传性大疱性表皮松解症或交界型遗传性大疱性表皮松解症，可以采取异体骨髓移植或者自体细胞结合基因治疗方法进行治疗，部分患者可以达到良好的治疗效果。然而这一类治疗风险较高或者难度极大，因此尚不能常规在临床中用于遗传性大疱性表皮松解症治疗。有关这一类最新进展信息可以咨询相关专业医生。

　　5. 得病后患者需要注意什么？

　　遗传性大疱性表皮松解症是一种罕见且严重的遗传性疾病，许多家长在自己孩子出现遗传性大疱性表皮松解症疾病之后会非常无助并且陷入恐慌中。尽早找到相关专业医生确诊，并且加入患者组织十分重要。通过了解疾病的基本知识，参加协会的专业护理培训，知晓并发症并寻求帮助的方法，以了解疾病的治疗进展。缓解过度恐慌情绪，并且树立积极应对遗传性大疱性表皮松解症的信心至关重要。

　　遗传性大疱性表皮松解症患儿要尽量避免过热环境、过度剧烈摩擦或者剧烈运动来减少新的水疱或者皮肤损伤的出现；避免食用过热、过硬食物，提倡细嚼慢咽可以防止食管损伤；注意口腔及牙齿卫生来防止严重龋齿的出现。遗传性大疱性表皮松解症患者或者家长需要掌握日常的皮肤护理方案，特别是皮肤包扎方法，这样可以预防手指并指或者关节挛缩的出现。由于遗传性大疱性表皮松解症可以出现各个系统的严重并发症，因此除了定期到皮肤科进行随访指导护理和监测各种可能的并发症以外，定期到消化科、口腔科、骨科、眼科、肛肠科、泌尿科、手外科等科室进行并发症的评估和治疗也十分重要。

　　遗传性大疱性表皮松解症患儿因为皮肤反复出现水疱和渗液，会导致蛋白大量丢失，因此患儿往往处于比较严重的营养不良状态，表现为低蛋白血症、发育迟缓、严重贫血等表现，因此遗传性大疱性表皮松解症患儿比一般儿童更需要高热量营养，提倡给遗传性大疱性表皮松解症患者高蛋白饮食，多食用牛奶、肉类及蛋类食品。一定不能因忌讳所谓“发物”食品而限制患者食用肉类或者高蛋白食物。

　　6. 这个病会影响患者的家人吗？

　　遗传性大疱性表皮松解症存在两种遗传模式，即常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。若患者为散发病例，家族中没有出现过类似的疾病患者，则遗传模式需要通过基因检测确诊后可以确定。对先证者进行可疑致病基因突变检测，通常可以直接利用二代测序方法检测患者所有19 个遗传性大疱性表皮松解症致病基因，确定其致病性突变位点。同时进行家族成员相应位点检测，确定致病性突变位点是否在家族中与临床表现符合共分离。若检测结果为该遗传性大疱性表皮松解症类型呈常染色体显性遗传模式，则家系中所有患者的子代遗传概率均为50%；若检测结果为该遗传性大疱性表皮松解症类型呈常染色体隐性遗传模式，则患者父母每次生育，子代遗传遗传性大疱性表皮松解症的概率为25%，这种情况下若患者配偶不携带相同基因致病性突变，则患者子代为携带者，不遗传该疾病。有再发风险的胎儿，需要进行产前诊断来避免再出现类似疾病。具体流程如下。

　　（1） 确定遗传性大疱性表皮松解症先证者的临床表型和遗传性大疱性表皮松解症致病基因的致病性突变位点。

　　（2） 确认遗传方式是常染色体显性或者隐性遗传。

　　（3） 在妊娠10～13 周进行绒毛膜穿刺，或者16～20 周进行羊水穿刺，根据先证者所检测到的遗传性大疱性表皮松解症致病基因突变位点相应进行测序，确定是否胎儿为患儿、携带者或者完全正常基因型。若为患儿，应充分告知胎儿双亲，由双亲决定继续或者终止妊娠。

　　（4） 当怀疑父母双方之一为常染色体显性遗传性大疱性表皮松解症的致病基因突变位点的生殖细胞镶嵌携带者时，应同样进行上述产前诊断，确定胎儿是否患病。

　　（5） 植入前产前诊断也是可选择的方法，由于技术原因，应该在孕一定周数重复上述常规产前诊断，确定植入健康胚胎。

　　7. 这个病对患者今后生活有什么影响？

　　不同类型遗传性大疱性表皮松解症的预后差别较大，轻度单纯型遗传性大疱性表皮松解症成年后可以几近痊愈，仅在剧烈活动后手足出现水疱，或者代偿性出现轻度掌跖角化表现；而重度遗传性大疱性表皮松解症，如严重泛发型交界型遗传性大疱性表皮松解症（既往称为致死型交界型遗传性大疱性表皮松解症）通常会在2 岁内死亡。严重泛发型隐性营养不良型遗传性大疱性表皮松解症预期寿命约40 岁，远低于正常人。

　　8. 为什么会得这个病？

　　遗传性大疱性表皮松解症主要由于皮肤结构蛋白或者参与皮肤结构蛋白代谢的泛素化连接酶基因突变所致。皮肤结构蛋白介导表皮中细胞与细胞连接，或者是表皮细胞与真皮连接的重要作用，当基因突变导致这类皮肤结构蛋白无法正常产生，或者编码的结构蛋白被过快降解的时候，就会出现皮肤脆性增加，导致遗传性大疱性表皮松解症出现。

　　遗传性大疱性表皮松解症的致病基因突变可能是患儿父母双方都是致病基因的杂合携带者（所谓的Aa 类型基因），同时把致病基因突变位点遗传给遗传性大疱性表皮松解症患者，或者是致病基因出现一个新发突变（即父母都没有，患病孩子的基因自己出现了一个新的突变）导致的。

　　9. 得了这个病应该到医院找哪个科室的医生诊治？

　　本病应该找皮肤科专业医生进行诊治。（林志淼 北京大学第一医院皮肤科）

　　本文摘自由中国医药科技出版社出版的《121种罕见病知识读本》，主编丁洁、王琳