食管癌内科治疗篇 | 专家解读

　　作者丨CSCO报道组

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　在今年的CSCO年会上，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授对食管癌内科治疗进行了介绍。

　　一　局部晚期食管癌的治疗模式

　　局部晚期食管癌治疗已从单一手术模式进展到综合治疗模式，但究竟哪种模式更优，目前仍存在很多争议。

　　术前新辅助放化疗

　　术前新辅助放化疗，最具代表性的研究是CROSS研究，共入组366名食管癌或食管胃交界癌，其中鳞癌23%，腺癌75%，大细胞未分化癌2%，按照1：1随机分为放化疗后手术和单纯手术组。结果显示接受新辅助放化疗的患者R0切除率显著高于单纯手术者（92%vs.69%），并且有29%患者达到病理完全缓解（pCR），总生存时间也显著优于单纯手术组（49.4个月vs.24个月）。

　　CROSS研究长期随访数据显示，总复发率手术组58%，放化疗联合手术组35%。两组患者中单纯局部复发的比例均不到10%(手术组9.3%，放化疗联合手术组3.3%)，更多见的是远处转移（手术组23.6%，放化疗联合手术20.7%）。因此对于局部晚期食管癌要特别关注局部治疗后远处转移的问题。

　　术前化疗

　　术前化疗的临床研究并不多，代表性的研究有RTOG8911研究和MRC研究。RTOG8911研究纳入初治可切除食管腺或鳞癌，随机分为单纯手术组和新辅助化疗组序贯手术组。新辅助化疗方案为顺铂联合5-FU。该研究为阴性结果，术前化疗并未改善患者总生存，两组中位生存时间均为1.3年。

　　另一项MRC研究纳入802名可根治手术的食管鳞癌或腺癌患者（鳞癌31%），随机分为单纯手术组和新辅助化疗组，新辅助化疗方案为顺铂联合5-FU，共2周期。研究结果显示，无论食管鳞癌还是腺癌，术前化疗组都能较单纯手术组显著改善患者的总生存。

　　这两项研究都显示手术达到R0切除的患者能取得明显的生存获益。而R0切除率方面，术前化疗组要优于单纯手术组。

　　对比MRC研究和8911研究，选择的化疗方案均为顺铂+5-FU。不同之处在于，结果阳性的MRC研究化疗间隔为21天，顺铂剂量为80mg/m2，疗程为2个周期；阴性的8911研究化疗间隔为28天，顺铂剂量为100mg/m2，疗程为3个周期。术前平均延时时间MRC为63天，8911研究为93天。提示术前化疗的药物剂量、周期数和间隔时间都对最终结果有影响。

　　目前认为术前化疗或同步放化疗，相比单纯手术而言，可提高根治性切除率，可改善患者总生存，达到R0切除者生存获益更多，且对腺癌和鳞癌有相同程度的生存获益。

　　术后化疗

　　术后化疗也是一种可能的治疗选择，JCOG9907研究比较了新辅助化疗后手术和手术后化疗两种治疗模式的疗效，共入组了330名II、III期可根治切除的食管鳞癌患者，一组选择术前2周期顺铂+5-FU化疗，另一组则在手术后进行同方案的2周期化疗。

　　结果显示，术前化疗组总生存显著优于术后化疗组，5年生存率分别为55%和43%。治疗完成率方面，新辅助化疗组85.4%，辅助化疗组75%，并且新辅助化疗组病理降期和R0切除率更高。

　　术后辅助化疗的临床研究很少，且都选择了5-FU联合顺铂方案，只进行2周期化疗。目前的研究结果显示，术后辅助化疗并不能带来长足的总生存获益。未来应该在化疗药物的选择以及化疗周期的延长方面进一步探索。

　　二　晚期转移性食管癌的药物治疗

　　免疫治疗

　　首先回顾免疫检查点抑制剂的数据。KEYNOTE-028研究更新了Pembrolizumab用于晚期PD-L1阳性食管癌患者的Ib期结果，共入组23名患者，17名鳞癌，5名腺癌；客观有效率为30%，其中鳞癌29%，腺癌40%；有52%的患者靶病灶出现缩小。不良反应可接受，没有不良反应相关的死亡和治疗中断。

　　目前Pembrolizumab在食管癌中做进一步疗效评价，分别为KEYNOTE-180研究，评估Pembrolizumab单药用于3线治疗晚期食管癌和KEYNOTE-181研究，评估Pembrolizumab单药对比标准内科方案治疗晚期食管癌。

　　另一个PD-1抗体Nivolumab也公布了治疗晚期食管鳞癌的相关数据，共入组了65名晚期食管鳞癌、腺鳞癌，且均为5-FU、铂类和紫杉类药物治疗失败后的患者，疗效评估显示客观缓解率17%，疾病控制率42%，中位无进展生存期（PFS）为1.5个月。

　　医科院肿瘤医院也进行了国产PD-1抗体SHR-1210用于进展期复发食管鳞癌的安全性、疗效及生物标记物的研究。30例患者中，10例达到客观缓解，疾病稳定率为56.7%。

　　靶向治疗

　　另一个食管癌重要通路是VEGF通路，代表的靶向药物是阿帕替尼。Ahead-E301研究是一项甲磺酸阿帕替尼治疗晚期食管鳞癌的探索性、开放性、随机对照研究，初步结果显示750mg阿帕替尼的PFS和总生存期（OS）略优于500mg阿帕替尼。另一项研究回顾了阿帕替尼用于化疗进展后转移性食管鳞癌的疗效及安全性，共纳入62名患者，阿帕替尼初始剂量为500mg/d，中位PFS为3.78个月，中位OS为7.39个月，有效率为24.2%。这些结果都令人鼓舞。

　　另一个靶向VEGF通路的重要药物是安罗替尼，目前已开展治疗晚期食管鳞癌的前瞻性随机双盲安慰剂对照2期临床研究。

　　EGFR通路是食管癌生长的重要通路，食管癌中EGFR高表达，但不同于非小细胞肺癌，食管癌中EGFR热点突变的发生率很低。医科院肿瘤医院进行了埃克替尼用于治疗EGFR高表达或FISH阳性的化疗后食管鳞癌的前瞻II期临床研究，结果显示客观缓解率16.7%，PFS为52天。

　　EGFR通路的单克隆抗体尼托珠单抗在食管癌中也进行了探索。北京肿瘤医院张晓东教授开展了尼托珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗晚期食管鳞癌的2期临床研究，共入组56名食管鳞癌患者，其中局部晚期29名，转移性晚期27名，全部患者客观有效率为51.8%，局部晚期PFS为23个月，转移性晚期PFS为8.2个月，OS为14个月。

　　食管癌中可用的传统化疗药物包括顺铂、5-FU、紫杉醇和伊立替康，两药或三药联合方案的一线有效率为44%-57%，中位缓解时间为3.9-7.0个月，今后我们势必要将这些药物同目前新型的PD-1抗体、抗VEGF通路药物、抗EGFR通路药物进行联合，有望进一步提高晚期食管癌的疗效。

　　总结

　　局部晚期食管癌不仅是局部疾病，应考虑为全身疾病的前期阶段，需要探索新的治疗模式，优化治疗流程和方案，推广综合治疗的理念。

　　转移性食管癌一线化疗有效率为40%-60%。化疗可选择以DDP、5-FU、紫杉醇和伊立替康为基础的联合化疗方案。

　　靶向药物包括免疫治疗在晚期食管癌已显示初步疗效。

　　筛选优势人群是提高疗效的关键。