美国药品审评制度研究(十二)

作者:     来源: 中国健康传媒集团-中国医药报 2019-04-25

  加速程序的收益与风险

  

  加速程序缩短了药品研发和许可时间,使更多患者更早获得治疗。但由于这样的许可以相对更有限的数据为基础,可以预见,药品上市后出现严重不良反应的风险会更大。为此,FDA要求申办者在药品上市后继续进行确证性试验。

  

  (一)收益:缩短研发和许可时间

  

  加速研发和许可项目缩短了新药的临床研发时间,使更多患者能更早获得治疗。例如,在加速程序下,将平均临床研发时间从8.9年缩短到6.2年,而适用加速许可的药品审评时限,平均仅需4.2年。新药审评时间也有了戏剧性减少,从20世纪80年代的30个月,降低到1997年的14.5个月,到2011年则缩短为9.9个月。

  

  在20世纪90年代中期,《处方药使用者付费法》颁布的短期结果是,由于处理了迟滞的申请,使许可量达到巅峰,但每年的许可数量迅速回到历史平均值。虽然一度认为美国的药品审评过慢,但自从2000年以后,美国的药品审评速度已经比加拿大和欧洲更快。在2001年至2010年间,FDA批准的新药中,有64%早于欧洲药品管理局。

  

  (二)风险:上市后严重不良反应

  

  然而,较早上市以及研发和审评时间的缩短,也被认为是与负面的公共健康结果相关联。研究发现,与其他时段许可的药品相比,在监管收费法案规定的审评截止期限前批准的药品,更可能存在上市后安全问题,如更有可能因安全性退市,更有可能附有药品的黑框警示。还有研究者指出,对于那些获得更快审评的药品而言,其有着更多关于药品不良反应事件的自发报告。

  

  之所以出现这样的结果,是因为被加速审评的药品许可是基于更有限的数据得出的。虽然快速路径和加速许可没有改变审评的法定标准,且审评标准仍然是有效性和可接受的风险,但是却减少了满足此标准需要的证据数量,而且改变了证据的性质。例如,在过去十年中,基于有限的临床试验批准了部分抗癌药品,这些试验是非随机的和非双盲的,在一期和二期临床试验使用了中间终点,而非患者的存活率,它们在关键性试验中发生严重不良事件的概率,要比基于更严格研究获得许可的癌症药品高72%。

  

  近期研究表明,加速许可项目批准的药品,对疗效加以检验的中位数仅为104名患者;相较而言,非加速审评的药品对应的中位数则为580名患者。使用早期临床试验方法搜集的数据是不稳定的,在更大规模、更严格的后续试验中,可能无法对其加以证实。

  

  (三)上市后研究义务的履行

  

  FDA担心无法对药品的收益和风险进行准确的评估。大约20世纪70年代,FDA对某些许可的药品设定了四期临床的要求,要求其在上市后开展确证研究。开展上市后研究的新药比例,从20世纪80年代的大约30%,增加到21世纪初期的大约80%。但这些上市后研究常常被推迟,有的甚至根本没有启动。基于有限的数据,吉妥单抗在2000年被批准用于治疗一种罕见类型的白血病,但在2004年启动的上市后确证性试验表明,服用此药后死亡率增加,并无任何疗效,于是在2010年将该药撤出市场。

  

  由于担心是否能及时进行上市后研究,美国国会在2007年通过修正法案强化了FDA的执法权。然而,直至2011年,40%以上的被批准药品还未能履行上市后研究承诺,究竟在多长时间完成上市后研究,往往有着更长的时间跨度。来自FDA肿瘤药物办公室的一份报告表明,对于通过加速许可路径审批的肿瘤药物而言,完成上市后研究的时间从0.8年到12.6年不等,平均值为3.9年。

  

  2012年,FDA使用了加速审批程序批准了贝达喹啉,这是一种新机制的抗结核药物,用于治疗多重耐药性肺结核。在审评该药时,FDA使用了痰培养转换这一替代终点,但关键性试验表明,与那些随机接受标准治疗的患者相比,使用贝达喹啉的肺结核患者的死亡率要高出5倍之多。该药对患者个体会产生怎样的影响,还有必要进行进一步研究, FDA要求对贝达喹啉开展确证性随机试验,此试验需要持续到2022年为止。(摘编自《美国药品审评制度研究》 中国医药科技出版社出版 袁林 著)


(责任编辑:郭厚杰)

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