痛风治疗领域，蓝海or苦海？

　　痛风是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症相关的疾病，它是一种全球常见疾病，不同国家和地区的患病率不同。美国国民健康与营养调查(NHANES)的数据显示，美国痛风患病率从1988~1994年的3.64%升至2007~2010年的3.76%。一项基于120万英国人的健康档案大数据显示，2012年英国痛风患病率约为2.49%。

　　目前我国尚未有系统的痛风统计学数据。根据不同时间、不同地区报告的痛风患病情况，我国痛风患病率在1%～3%，并呈逐年上升趋势。

　　我国市场主要有4种抗痛风药物

　　《2016中国痛风诊疗指南》建议：痛风急性发作期，推荐首先使用非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解症状，对NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱，两种均不耐受患者短期单用糖皮质激素治疗。对急性痛风关节炎频繁发作（>2次/年），有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗，建议使用别嘌醇或非布司他抑制尿酸生成，或使用苯溴马隆促进尿酸排泄。

　　目前国内市场在售的抗痛风药物主要有4种，分别是苯溴马隆、非布司他、别嘌醇和秋水仙碱，且均已被纳入国家医保药品目录。2017年，苯溴马隆、非布司他、别嘌醇和秋水仙碱的销售额分别为4.24亿元、2.28亿元、1.15亿元和0.12亿元。

　　非布司他是国家医保药品目录乙类药物（限肾功能不全或别嘌醇过敏的痛风患者），2013年在我国上市。尽管该药物的降尿酸作用与别嘌醇相当或略优，但其导致的药疹明显低于别嘌醇，该药在我国上市后，受到市场广泛认可。

　　苯溴马隆也是国家医保药品目录乙类药物，之前占据抗痛风类药物重点城市医院用药第一的位置（约占70%）。2003年因为严重的肝毒性退出其原研地法国，2014年我国药监部门也发文提醒该药的肝损害问题。尽管苯溴马隆总体销售额仍在增长，但增长速度逐年下滑。

　　别嘌醇和秋水仙碱均是国家基本药物，同时也均是国家医保药品目录甲类药物。非布司他上市后，别嘌醇的销量出现断崖式下降，2016年出现负增长，尽管2017年有所回暖，但随着非布司他的持续增长，别嘌醇市场份额进一步萎缩。秋水仙碱为有关用药指南推荐的抗痛风一线用药，小剂量疗效确切，安全性较好，但长期应用存在肝毒性和肾毒性。近几年我国公立医院秋水仙碱的销售额仅有1000万元左右，2017年的市场份额仅为1.57%。

　　全球抗痛风药物市场及研发情况

　　据Newport数据，2017~2018年，全球11种主要抗痛风药物的销售额合计已达29.3亿美元，同比增长10.47%。其中，非布司他、秋水仙碱和别嘌醇的销售额排在前三，而非布司他、培格洛替酶、托匹司他和来司诺雷的增长势头明显（见表）。国内市场方面，据米内数据显示，2017年我国城市公立医院抗痛风药物的销售额已达7.79亿元，同比增长65.57%，2013~2017年复合增长率高达43.3%。尽管该治疗领域市场规模较小，但该领域具有较大的市场潜力。

　　由于非布司他和来司诺雷对市场的带动作用，国内外抗痛风创新药研发主要集中在尿酸转运蛋白-1抑制剂（URAT-1抑制剂）。此前有3个抗痛风药物分别进入美国食品药品管理局NDA申请和三期临床试验阶段，但均已终止。目前，抗痛风在研产品最高处于二期临床试验阶段，主要在研品种如下：

　　RDEA-3170：一种新URAT-1抑制剂，具有选择性的尿酸重吸收抑制作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研发。临床前研究显示，RDEA-3170对URAT-1的作用比来司诺雷高170多倍，能使健康志愿者的尿酸平均下降超过60%，并可持续36小时。

　　KUX-1151：一种具有黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT-1抑制剂双重作用机制的化合物，既能抑制黄嘌呤氧化酶，调节尿酸的产生，还能抑制URAT-1，促进尿酸的排泄，由日本桔生制药公司研发。2013年，辉瑞公司通过交易从桔生制药公司获得了该药除日本外的全球独占权。

　　Ulodesine：一种口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，能抑制次黄嘌呤、鸟嘌呤的产生，进而减少尿酸产生，由BioCryst公司研发。研究表明，与单用别嘌醇相比，Ulodesine联合别嘌醇可使痛风患者的尿酸达标比例更高。

　　Arhalofenate：一种具有潜在治疗慢性痛风的过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）调节器，由美国CymaBay Therapeutics Inc公司研发。Arhalofenate联合黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有抗炎活性和促进尿酸排泄作用，亦可增强痛风治疗效果。2017年1月，日本和兴集团的下属公司Kowa Pharmaceuticals America称其与CymaBay Therapeutics Inc公司达成一份药物许可协议，将负责Arhalofenate后续的开发、注册申请等。

　　除此之外，在抗炎领域，研究发现白介素-1β抑制剂对痛风慢性期缓解同样有效果，虽然目前尚无该类药物申报痛风临床试验，但需考虑其扩展适应证的可能性。目前全球上市的白介素-1β抑制剂包括阿那白滞素、利纳西普、卡纳单抗。尽管白介素-1β抑制剂前景光明，但仍需大规模实验验证其效果，昂贵的药价也可能会限制其在一些地区铺开市场。

　　目前，国内痛风领域治疗药物研发主要以非布司他仿制药及托匹司他类似物为主，但申报厂家较多，竞争激烈。

　　抗痛风药物研发立项优劣共存

　　在抗痛风治疗药物研发立项方面，笔者认为存在以下优势和机遇：一是据专业机构分析，痛风市场有发展成为下一个慢病治疗模式疾病的趋势。二是目前全球已上市的抗痛风治疗药物，在疗效或安全性方面均存在瑕疵，临床急需安全、有效的抗痛风治疗药物。由于抗痛风在研药物较少，且部分存在成药性缺陷，布局痛风行业仍存在先发机会。三是代谢类疾病治疗药物的研发成本不足肿瘤药物的三分之一，更容易的患者招募使得此类药物能以更低的成本、更短的周期获批上市。

　　在抗痛风治疗药物研发立项方面也存在劣势和风险，如该领域药物研发并不活跃，国内仅有两家公司（江苏恒瑞和沈阳三生）布局了抗痛风1类新药；国内已上市的4种主要药物均已被纳入国家医保药品目录；仿制药申报厂家较多，市场竞争比较激烈。因此，介入该治疗领域仍有一定的市场风险。［作者：华诺通（北京）医药科技有限公司 马千里］