【关注慢病领域发展机会】调脂药：他汀类领先 PCSK9抑制剂成热门

　　血脂异常治疗的根本目的是降低心血管疾病（CVD）风险，减少心血管终点事件，常见的治疗方案由治疗性生活方式改善（TLC）、药物治疗、其他非药物治疗措施和对调脂治疗过程的监测组成，其制定主要遵循关于降低CVD风险的循证医学证据归纳而成的防治指南。由于低密度脂蛋白（LDL）的降幅能直观地量化心血管事件的减少，因此降低LDL的能力成为影响药物选择最重要的因素。

　　市场格局

　　他汀类药物在调脂治疗中占据绝对领先地位。除调脂外，他汀类药物还能稳定冠脉内斑块，抑制血小板聚集。有证据显示，早期强化他汀类药物治疗可以改善急性冠状动脉综合征（ACS）患者的预后。

　　胆固醇吸收抑制剂与他汀类药物联用也正逐渐成为专家的共识，代表药物为依折麦布。其作用机理是通过附着在小肠绒毛刷状缘来阻止胆固醇的肠道吸收，与他汀类药物联用可使LDL水平在单药基础上进一步下降15%~20%。依折麦布降低LDL的效力几乎是固定的，因此其适应证也包括所有家族性高胆固醇血症患者。

　　降甘油三酯药物主要包括贝特类药物和烟酸类药物。贝特类药物降甘油三酯（TG）能力出众，是降TG的首选。烟酸类虽也有不错的降TG能力，但临床更注重其升高高密度脂蛋白（HDL）的能力，是目前唯一能升高HDL的药物，但较大的副作用如皮肤反应（潮红），限制了其使用。此外，新上市的多廿烷醇也适用于高TG血症患者。

　　阿托伐他汀是调脂领域的一线治疗药物。原研药立普妥上市后曾长期占据全球处方量第一，也是首个突破千亿美元销售的“重磅炸弹”。其疗效和安全性受到临床医生的广泛认可，且具有充分的临床证据作为支持。对于包括糖尿病在内的多项心血管危险因素，阿托伐他汀有齐全的一级、二级预防证据，其同时在多项研究中证明了ACS患者和卒中患者的心血管获益，这些循证研究结果也推动了近年来血脂异常相关指南的频频变更。虽然立普妥2011年专利到期导致其全球销售额几乎减半，但毫无疑问其仍将是调脂领域最重要的药物。

　　瑞舒伐他汀原研药于2002年上市，2004年进入中国市场，是除阿托伐他汀之外唯一能使LDL下降超过50%的他汀类药物。

　　绝大部分专家认为瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均可作为首选调脂药。在安全性上，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀接近，且瑞舒伐他汀不经过CYP450代谢，可减少药物相互作用。但在量效评估中疗效方面瑞舒伐他汀尚不及阿托伐他汀，阿托伐他汀在负荷剂量时降LDL能力更强，且具有更多循证证据和临床经验。

　　机会及展望

　　他汀类药物正逐渐从单纯的调脂药转变为全面的心血管保护药物，除调脂作用之外，其在心力衰竭、抗心律失常等方面也具备一定作用。未来，随着他汀类药物价格的下降、患者支付能力的上升、基层治疗水平和用药观念的提升，他汀类药物的使用比例和使用周期都将持续增加。

　　虽然目前他汀类药物和其他在售的调脂药已展现出了很优异的临床效果，但仍存在一定未满足需求。例如，现有药物对他汀不耐受患者和家族性高血脂症患者疗效并不明显；难以进行强化降脂，在临床上将他汀类药物的剂量加倍，降LDL的效果仅增加6%等。新机制调脂药有望实现他汀类药物无法达到的心血管获益，并作为补充治疗方案与现有药物进行联用。

　　临床上，PCSK9抑制剂可与他汀类药物联用进行强化调脂。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是降低LDL的新靶点，2003年在一个法国家族中被首次发现，其功能缺失会显著降低心血管风险。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，降低肝脏从血液中清除LDL的能力，其抑制剂通过抑制PCSK9与LDLR结合，提高肝脏清除LDL能力，降低血液中LDL水平。

　　我国已有多家企业布局PCSK9靶点。目前全球共有超过30款针对PCSK9靶点的药物，且已有两个单抗类药物成功上市。我国共有9家企业布局PCSK9靶点，多为单抗类，从研发进展上看有5个品种处于临床一期。

　　但定价过高是PCSK9抑制剂销售的重要障碍。2017年Repatha与Praluent的销售额仅为3.19亿美元和2.53亿美元，低于市场预期。PCSK9抑制剂在美国的定价超过1.4万美元/年，远高于他汀类药物的治疗费用，自付部分费用过高使患者依从性较差。2018年3月和10月，Regeneron/Sanofi和Amgen分别降价约60%，未来销售预计将迎来快速增长。（艾昆纬供稿）