多肽类药物：来自“老毒物” 却是“黄药师”

　　地球上一些动物是有毒的，毒液是它们用来防身或攻击的“武器”。但是聪明的人类把一些毒性很强的物质转化成了有用的甚至能挽救生命的药物，比如肉毒杆菌。但爱美的女性都知道，通过注射肉毒杆菌来麻痹面部肌肉，可以去掉一些皱纹。其实肉毒杆菌最早被用于眼科疾病的治疗，例如交叉眼和眼睑抽搐，现在还用于防治偏头痛。

　　肉毒杆菌只是众多已被充分利用的有毒物质之一。科学家们越来越多地把动物界中最致命的物质转化成药物，只用很少量，就能起到很好的治疗效果。动物毒素多肽的分子量相对其他毒素小，具有较高的特异性和分子多样性，由基因直接编码，作用剂量小但毒性很强，是作用于目标生物体的关键生理成分。因此，动物毒素多肽作为药物研发的天然资源被高度重视，大量来源于动物毒素多肽的药物被美国FDA 批准上市，还有部分来源于动物毒素的多肽药物正处于临床试验阶段。

　　蛇毒素多肽药物

　　蛇毒是一种主要由酶和非酶蛋白/多肽组成的混合物，来源于蛇毒素多肽的药物很多已经被应用于临床治疗。

　　从巴西蝮蛇毒液中提取的一种五肽化合物，是缓激肽的增强因子，对其结构进行裁剪和最小药效团Ala-Pro二肽修饰，合成了口服药卡托普利。卡托普利通过增加缓激肽活性和抑制凝血酶来降低血压，是治疗高血压的常规药物。药物学家对卡托普利的结构进行修饰改造，依次开发了依那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利等药物。

　　在麟蝰蛇中发现的替罗非班是麟蝰蛇蛇毒蛋白肽模拟物，这是一种抗血小板药物，也称为糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制剂。另一种抗血小板药物埃替非巴肽几乎与替罗非班同时上市，是一种合成的环七肽，是模仿东南侏罗纪响尾蛇毒液中的成分，具有较强的解整合素作用。研究显示，急性冠脉综合征患者使用埃替非巴肽的安全性略优于替罗非班，但疗效无显著差异。

　　来自眼镜蛇毒的口服抗凝剂Ximelagatra是一种维生素K拮抗剂，已在一些欧洲国家和南美国家获批上市，但FDA没有批准其上市，原因是丙氨酸氨基转移酶升高可能导致该药物的肝毒性作用增强。因此，2006年该化合物的开发被叫停并从市场撤回。

　　来自绿曼巴蛇毒液的Cenderitide是第一个被发现的毒素利钠肽(NP)，其对中性内肽酶的降解具有一定的抑制作用，初步临床数据表明，Cenderitide具有改善肾功能作用。用Cenderitide治疗心力衰竭的患者已完成一系列一期和二期临床试验，但研究者担心该药的不良反应可能超过临床获益。

　　此外，还有从眼镜蛇蛇毒短链α-神经毒素中提取出来的Cobratoxin精制而成的镇痛药物，从台湾眼镜蛇蛇毒中分离出的心脏毒素Ⅲ(也称为细胞毒素Ⅲ)用于阻止MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移和侵袭，以及用于止血的双链蛇毒凝血酶等。

　　蝎毒素多肽药物

　　在我国传统医学中，蝎子是一种宝贵的中药资源，具有熄风镇痉、通络止痛和攻毒散结的功效，主要用于惊厥、癫痫、痉挛、中风、破伤风等疾病的诊断和治疗。蝎毒液存在于蝎尾部毒腺组织内，成分复杂，包括神经毒素、细胞毒性肽、蛋白酶以及其他毒性成分，是一类具有多种生物活性的蛋白质或多肽混合物。这些毒素与离子通道特异性结合，能够阻断通道电流或使门控动力学发生改变，从而改变细胞膜的通透性。

　　在蝎子毒液中发现的氯毒素多肽，在体外可延缓人脑胶质瘤细胞的活动。委内瑞拉蝎的毒液具有抗菌和抗寄生虫活性作用，在人体外可以抑制利什曼原虫的生长。印度黑蝎的毒素蛋白Bengalin，在体外能引起人类白血病细胞的凋亡以及雌性大鼠骨质疏松症生化指标的改善。蝎毒液中发现的α-神经毒素，可以延缓神经肌肉连接处钠通道的失活，而钠通道失活可能会增强神经肌肉的反射和气道收缩，理论上可以治疗睡眠呼吸暂停症。

　　海葵毒素多肽药物

　　海葵是现存最古老的有毒动物之一。海葵与刺胞动物门的其他成员一样，具有许多特殊的刺细胞，广泛分布于动物全身。从海葵中分离出来的ShK毒素是一种有效的Kv1.3通道阻滞剂，Kv1.3通道在人效应记忆T 细胞的激活(增殖和细胞因子产生)中至关重要，ShK可治疗T细胞介导的自身免疫性疾病，例如多发性硬化和类风湿性关节炎。Kv1.3受体阻滞剂也被认为是治疗肥胖的靶点，ShK 毒素在治疗肥胖和胰岛素抗性中也具有潜在用途。ShK-186是ShK毒素的类似物，被称为Dalazatide药物，用于治疗自身免疫性疾病。

　　水蛭毒素多肽药物

　　水蛭是一味重要的中药，用于治疗脑出血和其他血栓相关疾病。水蛭的唾液腺中有一种有效的抗凝血剂——水蛭素。水蛭素能抑制血栓的形成，阻止宿主血液凝固。药理学研究表明，水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗肿瘤、抗炎、改善血液流变学以及对脑缺血再灌注损伤的保护等功能。

　　基于水蛭素的抗凝血剂包括重组水蛭素(Lepirudin和Desirudin) 和水蛭素类似物比伐卢定。Lepirudin 被FDA 批准用于治疗肝素相关性血小板减少症(HIT)和相关的血栓栓塞性疾病，但由于商业原因于2012年被撤销。Disirudin被FDA批准用于预防髋关节后的深静脉血栓栓塞或进行膝关节成形术。比伐卢定被FDA批准用于治疗经皮冠状动脉介入治疗后不稳定性心绞痛，HIT或HIT风险升高。但这些凝血酶抑制剂的使用具有一些缺点，例如出血、对肾功能的强烈依赖、缺乏解毒剂和反弹高凝状态等。因此，迫切需要开发高效且安全的抗凝血剂水蛭素衍生物。

　　动物毒素多肽类药物在临床应用上已经取得巨大成就，这让更多人意识到动物毒素多肽类药物研发的巨大潜力。目前还有大量动物毒素未被开发，而许多动物毒素类药物在临床治疗的有效性、安全性等方面的问题还有待进一步验证，因此，以动物毒素为基础的药物研发同时也具有莫大挑战。（药渡供稿）