关于预防用生物制品说明书撰写的考虑

　　药品说明书是药物研究和注册审批最重要的结论性文件，是指导上市药品安全合理使用的主要工具，也是国家药品监督管理部门对上市药品行使监督和管理的重要依据。各国均把药品说明书置于严格的法律法规监管下，对其表述的格式和内容都有明确的要求和规定。

　　预防用生物制品多为预防性疫苗（以下简称“疫苗”），基于其使用对象和适应症的特殊性，属于高风险产品，其监管和应用均具有严格的要求。目前，国内疫苗类说明书撰写的规范主要参考国内外化学药品和生物制品说明书的相关指导性文件。主要包括《药品说明书和标签管理规定》（2006年局令第24号）[1]、《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》（2006）[2]、《预防用生物制品说明书规范细则》（2006）[3]、《化学药品、生物制品说明书指导原则》(第二稿2008年) [4]等。

　　本文结合以上文件对药品说明书在形式与内容方面提出的基本要求及疫苗类药品的自身特点，对疫苗说明书临床部分撰写及修订的考虑总结如下：

　　不同类型疫苗说明书撰写要求

　　1. 创新类疫苗说明书

　　本文中创新类疫苗指近年新开发的疫苗，如EV71疫苗、HPV疫苗等。因其应用时间相对较短，公众对其认知有限，作为呈现品种信息重要载体的说明书应全面客观地展示品种特点。以下对创新类疫苗说明书各项要求的考虑进行阐述。

　　说明书中【接种对象】、【作用与用途】以及【免疫程序与剂量】等项下内容应以临床试验数据为基础，结合临床实践采用医学术语进行清晰表达。【不良反应】、【药物相互作用】、【临床试验】及【临床药理学】等项下内容应依据相关临床试验结果进行客观描述。其它各项，如【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】及【非临床毒理学】等，应根据品种特点对适用者列出。

　　【接种对象】项主要对适用人群进行描述。该项要明确接种人群的年龄范围，必要时说明接种的适宜季节等。其中，接种对象的年龄描述应与该疫苗注册临床试验的受试人群一致。建议对于婴幼儿人群必要时采用月龄准确描述。

　　【作用与用途】项主要明确本品的主要作用，如“用于XXX疾病的预防”；根据品种的特点，如果所预防的疾病与多种病原体或同一病原体的不同型别相关时，需阐明疫苗所能预防相关疾病的病原体或型别，以及疾病的严重程度；有时还需说明对其它相关病原体或型别（疫苗所含型别以外）所致疾病的预防作用。

　　【免疫程序和剂量】项是正确指导临床使用的重要部分。该项除明确接种部位、接种途径、接种程序外，必要时还要明确疫苗现场配制方法。对于特殊接种途径或接种装置者（如无针注射器或预充装置）应详细描述具体接种方法，必要时采用图示说明。免疫程序因不同年龄段而不同的，应当分别做出规定。

　　【不良反应】该项应按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的发生率进行描述，并明确安全性观察的受试者规模和观察时间。根据疫苗特点，内容还可包括该疫苗及同类疫苗国内或/和国外临床试验和上市后监测到的不良反应。可分为全身反应和局部反应进行描述或按器官/系统描述。该项不仅要列出本疫苗临床试验观察到的所有不能排除与疫苗接种无关的不良反应，还要对发生的可疑严重不良事件进行描述，明确出现的不良反应是否需要特殊处理。对于未观察到的、但在类似品种中出现的不良反应，也要进行说明。该项应根据本品临床试验或上市后国内外观察到的不良反应情况进行及时更新。

　　【不良反应】项与其它项目如【警示语】、【注意事项】、【禁忌】项的内容常常相关联。因此，要注意以上几项在内容上的相互呼应。某些不良反应的处理和应对需要在【注意事项】中详细说明，如超敏反应。【注意事项】中对有基础疾病的人群（主要指该疫苗靶器官患有基础疾病，如慢性肝病患者相对于乙肝疫苗、HPV感染相对于HPV疫苗等，或者全身基础性疾病，如HIV/AIDS等）要依据相关研究明确其使用原则。【禁忌】除列出禁止使用或者暂缓使用该疫苗的各种情况，还要充分考虑【不良反应】项中严重不良事件的发生情况，对于新型疫苗还应充分考虑其临床试验时作为禁忌所排除人群的情况。

　　对于疫苗而言，【药物相互作用】项一般会涉及不同的疫苗同时接种，以及与其它免疫抑制剂或免疫球蛋白同时使用的情况。随着疫苗种类越来越多，同时接种或联合疫苗的研究也逐渐增加。为更科学地指导临床使用，建议单独列出【药物相互作用】项，除描述与其他药物合并使用的信息外，该项应基于相应临床数据对与其它疫苗同时接种的情况进行描述，必要时，还要指出同时接种可能存在的对免疫应答的影响等信息，没有相应临床数据且无可靠参考文献的，应在该项下予以说明。

　　关于【临床试验】项，在2006年3月10日颁布的《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》[1]和相关实施细则中，就有对创新药物说明书中增加【临床试验】项的相关规定。其目的是使阅读者对药物的有效性、安全性有更详细和更深入的了解，以便更好的指导临床用药。目前国内尚无相关指导性文件对【临床试验】项的内容、格式及如何撰写进行说明，申请人可参考美国FDA颁布的《人用处方药及生物制品说明书【临床研究】格式及内容指导原则》（2006）[5]进行起草。例如，2009年批准的国产甲型H1N1流感病毒裂解疫苗使用说明书中，增加了有关【临床试验】的详细数据，汇总了国内10家生产厂家的临床试验结果，包括受试者情况（人数、年龄等）、安全性（局部和全身不良反应的症状、分级及发生率等）、免疫原性（抗体水平）和有效性（疫苗保护率）[6]。一般情况下，【临床试验】项应包括国内和国外（若有）临床研究的方案设计（盲法、对照、随机、有效性终点、病例判断标准及判断方式、免疫原性检测方法）以及主要试验结果等，其中试验结果包括保护效力结果和免疫原性结果（试验组与对照组比较分析结果，不同人群亚组的分析结果等）。保护效力和免疫原性结果还应借助表格清晰描述。必要时，还要进行受试者依从性分析（入组人数、完成人数、脱落情况以及原因）。另外，需要强调【临床试验】项的文字表达不得具有任何暗示或者广告含义。如果有新的临床试验结果，须及时对该项进行更新。

　　对于疫苗类制品来说，【临床药理学】主要侧重于疫苗的作用机制，可包括疫苗的免疫应答机制，如体液免疫（抗体的水平、型别和功能、交叉反应）、细胞免疫以及抗体水平与临床保护的相关性等信息[8]。对含有新型佐剂或其他特殊辅料的疫苗、含活抗原或载体在人体内进行复制和分布的疫苗，或通过注射以外其他途径（如口服、鼻喷）接种的疫苗，还应当包括上述成分在体内吸收、分布、代谢和排泄等。对创新类疫苗，为使公众更全面了解疫苗信息，建议列出【临床药理学】项，除以上信息外，根据疫苗所预防疾病的特点，建议增加流行病学信息。以上有关疫苗作用机制的描述应以人体临床试验结果为主，如缺乏人体临床试验结果，可列出非临床试验的结果，并加以说明。如在2017年10月CFDA批准的国内首个重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）的说明书中[7]，列出了【药效/药理毒理】项，主要利用临床前动物试验研究中获得的有效性及安全性信息来阐述本品可能的作用机制。

　　其他项包括【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】及【非临床毒理学】等应依据品种的自身特点，列出其适用的内容。如接种对象包含老年人群或/和儿童人群的疫苗，该两类人群在接种该疫苗后可能与成人在免疫反应方面存在差异，应根据其临床试验数据客观描述相关内容，无相关内容者可不列出。但对于【孕妇及哺乳期妇女用药】项没有相应临床数据且无可靠参考文献的，还应在该项下予以说明。

　　2.非创新疫苗说明书

　　此处非创新疫苗指的是同类疫苗已有多年应用经验，大多已被中国药典收录且多数已有免疫原性替代终点的疫苗。对于这类疫苗的说明书，【禁忌】及【注意事项】除考虑本品特点外，还应充分参考同类疫苗的信息。因该类疫苗已经积累了较多的临床应用经验，其【临床试验】项可不作要求，【不良反应】项可保留原描述方式。但当基于临床试验数据制定或修订该类疫苗（如增加新的适应症、新的用法用量、变更接种人群范围、改变剂型等情况或其它变更的需要重新进行临床试验的）的说明书时，其【不良反应】及【临床试验】等项的要求同创新类疫苗。

　　目前，中国药典中也载有相关疫苗的使用说明，但该使用说明仅是起草说明书的通用模板的原则要求。2015版药典人用疫苗总论中明确指出，疫苗的说明书应按照本版药典的相关要求载明相关信息，应依据注册申报的临床试验结果和同品种上市后监测情况等资料确定并及时更新“不良反应”、“禁忌”、“注意事项”等的相关内容[9]。现行药品注册管理办法亦明确指出说明书、标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定[10]，而不是同类品种说明书的简单复制。因此，对于非创新类疫苗的说明书，注册申请人仍然需认真对待，不应简单照搬药典中相应品种的使用说明或同类品种说明书。

　　说明书的修订和更新

　　上市前研究无法完全体现与药品临床实际应用相关的所有安全性和有效性信息，上市后还需对说明书进行不断完善，因此，说明书的修订以及维护是一个持续更新的动态过程。按照《药品注册管理办法》（2007年局令第28号）相关规定，注册申请人是其产品的责任主体，也是其说明书管理的主要责任人。申请人应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，及时提出修改药品说明书的申请[10]。

　　为全面梳理和清晰描述说明书的动态变化过程，需要申请人在提交说明书变更申请时，除提交拟变更内容及依据外，还要一并提交历次变更的详细信息及依据。进口疫苗说明书变更时，除以上统一要求外，还应充分考虑中国的适应症人群特点以及中国免疫规划的现状等实际情况，不能仅仅依据原产国的更新或原产国上市后监测数据，就要求进行相应的变更，如调整免疫程序或用法用量，或上市后增加特殊人群的临床试验相关描述信息。同时须注意进口疫苗说明书撰写时要符合国内说明书格式要求外，还要确保翻译的准确性、术语的规范性及正确性。另外，《药品注册管理办法》（2007年局令第28号）明确规定“申请人应当对药品说明书和标签的科学性、规范性与准确性负责” [10]。因此需要提醒的是，申请人在修订说明书时，不应擅自修改所提交申请变更事项外的任何信息。若由此造成不良后果，作为说明书责任主体的申请人需负主要责任。

　　以上是基于目前阶段疫苗类药品的特点以及审评和监管经验，对其说明书撰写和修订要求的一般考虑，随着对此类产品科学认知的深入及监管经验的丰富，其要求也将做进一步调整和完善。

　　供稿/生物制品临床部