美国药品审评制度研究（十三）

　　加速许可的终点指标

　　加速许可的收益是通过三期临床的设计，运用替代终点指标加速完成三期临床试验的过程，使药物更快获批上市。对于有条件批准的药物，FDA要求企业在上市后继续开展以临床终点指标设计的确证性临床试验。如果临床疗效与预期不符，FDA将对有条件批准的药物撤市。

　　用作加速许可基础的两类终点是：①替代终点指标，这被认为很可能预示了临床收益；②中间临床终点指标，其早于不可逆转的发病或死亡，很可能预示着药品对不可逆转的发病或死亡的影响，或其他临床收益。

　　（一）替代终点

　　就加速许可而言，替代终点是一个标识，诸如实验室检查、放射线影像、体征或其他检查，被认为预示着临床收益。但其本身不是对临床收益的量度，需要考察这种标识能在多大程度上预示临床收益，考察证据具有怎样的效力。如果此标识能预测临床收益，就可以成为替代终点，并将其作为加速许可的基础。当证据不足时，此类标识不一定能作为传统许可或加速许可的替代终点。

　　FDA曾经使用下列替代终点来支持加速许可：1.血浆HIV病毒载量持续抑制能减少与艾滋病相关的发病率和死亡率，并构成传统审批的基础。过去，FDA曾将对病毒载量的较短期抑制作为替代终点来支持加速许可，认为这很可能合理预示着对发病率或死亡率的影响。但后期数据证实，在某些情形下，短期病毒载量抑制可能支持完整的药品审评。

　　2.对血液中细菌的实验室检验表明，细菌从血液中清除，很可能预示着感染的临床治愈。

　　3.6个月随访治疗（痰培养状态和感染复发率）的结果，很可能预示着肺结核的治愈。

　　4.地中海贫血导致的铁超负荷患者的铁负荷减少，很可能预示着患者身体铁超负荷导致的与输血相关的不良事件减少。

　　5.特定肿瘤类别肿瘤缩小（回应率）的影像学证据，很可能预示着患者整体存活率的改进。

　　相对于主观指标而言，使用替代指标的好处在于能够帮助企业节省时间和费用。但风险在于在替代终点指标的选择上，替代终点指标要与临床终点指标具有相关性。

　　（二）中间临床终点

　　就加速许可而言，中间临床终点是指对治疗效果的一种测定，其测定可以早于对不可逆转的发病或死亡效果的测定，且被认为很可能预见该药品对不可逆转的发病或死亡有效或其他临床利益。

　　重要的是，已证实的治疗效果是否能单独构成传统许可的基础。基于不可逆转的发病或死亡之外的临床终点，对严重疾病用药的许可，通常被认为在传统许可程序项下。基于这类临床终点的许可，只有在证实许可的预期临床利益时，如该药品对不可逆转的发病或死亡的效果或者其他临床利益，才会被视为在加速许可路径项下。

　　FDA相信，中间临床终点可以被用于支持在下列状态下的加速许可：

　　1.在慢性病的情景下，传统许可需要评估临床利益的持续性，一项研究证实存在相对短期的临床利益，但这种短期利益被认为很可能预示着长期利益。

　　2.如果有必要证实药品对不可逆转的发病或死亡的效果，那么临床终点证实的某种临床利益，就可能预示着药品对某种疾病不可逆转的发病或死亡确实有效果。

　　FDA采用中间临床终点来支持加速许可的例子如下：

　　1.根据对大约13个月治疗后复发率的观察，来批准治疗多发性硬化的药品，但FDA并不确定观察到的疗效是否具有持续性。因此在加速许可程序下，FDA要求申办者在上市后继续现有试验，确证疗效能持续2年。

　　2.当审批治疗早产的药物时，如果能证实该药的确延迟了分娩，可以据此许可。在加速许可程序下，FDA要求申办者进行上市后研究，以证实长期的结果。

　　FDA不会对符合传统许可标准的药物适用加速许可程序。因此，如果申办者基于中间临床终点来考虑研发计划，那么就应在药品研发早期，与适当的审评部门讨论研发计划。（摘编自《美国药品审评制度研究》  中国医药科技出版社出版  袁林  著）