美国药品审评制度研究(十四)

作者:     来源: 中国健康传媒集团-中国医药报 2019-05-07

  加速许可的证据标准


  与以传统方式批准的药品一样,适用加速许可程序批准的药品在安全性和有效性方面,必须符合相同的法定标准。就有效性而言,标准是基于充分和得到适当控制的临床研究的实质性证据。就安全性而言,标准是有充分的信息去判断,在用于指定的、建议的或拟议标签载明的疾病时,这种药品是否安全。


  在加速许可程序下,FDA可以依赖特殊类别的证据作为审批的基础,以确保通过附加的上市后研究或实验,来解决针对替代终点的疗效与临床收益的关系的任何疑问。加速许可申请也应包括,拟采用的替代终点或中间临床终点能合理预示药品的预期临床收益的证据。


  判断一个终点是否能合理预见临床收益,将有赖于疾病、终点和预期效果之间的关系,以及此种关系有着怎样的生物学合理性,是否存在支持这种关系的实证证据(包括流行病学、病理生理学、药理学或使用生物标记获得的其他证据,或其他科学方法和工具)。但是,药理学的证据是不充分的,需要有临床数据来支持,即替代终点或中间临床终点的疗效与临床结果疗效之间,很可能存在合理的关联。


  判断药品在既定终点的效果是否能合理预示临床收益时,FDA会考虑所有相关证据,并可能在必要时咨询外部专家。


  (一)理解病程


  替代终点通常被认为是对下述情形的度量。(1)对疾病根本原因的度量(如高尿酸和痛风,高血压和高血压性心脏病等)。


  (2)预示着最终结果的疗效(如可以预计肿瘤缩小将延迟症状进展并改善存活率;利尿可以改善心脏衰竭的症状等)。


  (3)导致临床结果的病理生理路径状况(如更多使用低水平的生物标记物来取代缺失的酶或凝血因子)。


  在上述情况下,疾病的病理生理学被理解的程度,是决定重要指标终点是否能合理预示临床利益的重要因素。如果病程复杂,有多重病理生理学或因果关系路径,且未被充分理解,可能难以决定对于替代终点的疗效是否代表了对于因果关系路径有意义的结果。相反,另一些酶缺乏可能涉及的缺陷,其病理生理学或因果关系路径尚未得到充分理解,当在血液中而非在组织水平检验到酶替代,将不能合理预示病程或治疗结果。


  某些得到确认的、与疾病相关的生物标记可能很少或不能预示临床利益,或者预示临床利益的能力因疾病或干预而不同。如对于感染导致的发烧患者,非甾体类抗炎药造成患者体温下降,并不能表明药品的疗效。然而,抗生素导致患者体温下降,可能是对疗效的指征。


  (二)理解药品疗效与病程之间的关系


  药品在替代终点的疗效,能够在一定程度上反映对疾病的疗效,关键在于疗效作用于因果关系路径,或是因为替代终点的疗效与临床结果相关。有时可以从流行病学的角度评估这种关系。但最具说服力的是,知悉在替代终点处发挥疗效的药品,也对临床结果产生影响。因此,对于诸多类型的药品而言,得以反复证实的是,降血压将降低高血压患者中风和冠心病的发病率。与之类似,杀死病原菌或病毒,将导致感染性疾病的治愈;在持续的时间内肿瘤的缩小,可以改善某些患者的存活率。这些替代终点的应答,被认为是对病程有积极效果。


  在识别和评估替代终点时,会考虑以下因素。(1)是否存在可靠、持续的流行病学证据,支持终点和预期治疗收益的关系。


  (2)在终点与临床结果之间,其流行病学关系的精确程度如何。如血压和低密度脂蛋白胆固醇之间的关系,终点指标异常会对应较差的临床结果。


  (3)是否已经证实替代终点的疗效预示着另一种药品或几种药品的临床收益。如果这些药品是同一药理作用类型的药品,或是相互之间具有密切关联的药理类型,这一因素通常更有说服力。


  对于罕见病而言,可能只有有限的文献信息,缺乏深入的流行病学或历史数据,没有或几乎没有其他药品的经验对替代终点或中间临床终点加以解释。对于缺乏历史资料的特定疾病,FDA可能就替代终点和中间临床终点咨询外部专家。


  (摘编自《美国药品审评制度研究》 中国医药科技出版社出版 袁林 著)


(责任编辑:齐桂榕)

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