美国药品审评制度研究（十五）

　　加速许可的条件

　　（一）促销材料

　　如果审评机构没有另行通知，申请人必须向其提交全部促销材料的副本，包括预期在获上市许可后120日内散发或发布的促销标签和广告，审评机构在审评期间要对这些材料加以考量。在获上市许可120日以内，如果审评机构没有另行通知，申请人必须在预期首次散发促销材料前至少30日内向审评机构提交促销材料。

　　（二）确证性试验

　　对于获得加速许可的药品，FDA要求通过上市后确证性试验来验证和描述对不可逆转的发病或死亡的预期效果或其他临床利益；申办者必须对这些试验的完成负应有的注意义务。

　　FDA对应有的注意义务的解释是，申办者应当尽早制定上市后试验的方案，并详细说明试验的时间周期，如应当规定招募受试者和完成试验的时间周期；尽可能迅速开展验证临床收益的上市后试验；与FDA就确证性试验的设计和进行达成一致。

　　如果在研发阶段已经明确，该药品有意依据加速许可程序，基于替代终点或中间临床终点获得许可，那么在提交上市申请时，就应展开确证性试验。而如果在上市申请提交前不久或在提交申请后才明确，替代终点或中间临床终点将成为加速许可的基础，那么FDA应当在给予该药品许可前，与申办者就确证性试验的设计与进行达成一致意见。

　　通常，确证性试验评估是对临床终点的度量，也是直接在度量临床收益。例如，确证性试验的人群一般是与支持加速许可研究的同一疾病人群。然而，在某些情况下，由于商业等原因，使得很难在确证性试验中，招募到同一疾病人群中的患者。在这种情况下，研究者可能会在不同但相关的人群中开展确证性试验，以对预期的临床收益加以验证，该种情况常见于肿瘤病例中。例如，用于晚期肿瘤患者的药品，经加速许可程序获批后，针对该肿瘤的早期患者开展确证性试验。

　　在有些情况下，针对同一人群，对用于支持加速许可的同一替代终点而非临床终点进行更长时间的评估，会成为关于临床收益是否有说服力的证据。例如，在艾滋病治疗中，认为药物在相对短期（24周）内对病毒载量的影响，很可能预示着支持加速许可的临床收益。艾滋病治疗涉及终生治疗，因此也涉及更为持久的临床收益，在更长时间内，如在1年内审视对病毒载量的抑制效果，其结论更能令人信服。

　　当有可能使用临床试验中更晚阶段的效果来验证在同一试验中较早发现的支持加速许可的效果时，可将这一临床试验的结果用于支持加速许可，并验证和描述临床利益。在这种情况下，应当在试验方案和统计学分析计划中明确说明，通过对支持加速许可的替代终点数据的分析，以及通过随机试验持续获得关于临床终点的数据，构成验证临床收益的基础。在有些情况下，当同一临床试验可被用于支持加速许可和验证临床利益并适用加速程序给予许可时，验证临床收益的数据可能已经接近完整。

　　（三）加速许可的撤销

　　1.撤销的原因

　　在以下特定情形下，FDA可能撤销依据加速许可程序批准的药品或适应证。

　　（1）在要求进行的验证预期临床收益的试验中，未能验证这种收益。

　　（2） 其他证据表明，产品在此种使用条件下不具有充分的安全性和有效性。

　　（3）申请人未能在对某药品进行上市后试验时，尽应有的注意义务。

　　（4）申请人散发了与该药品相关的虚假或误导的促销材料。

　　如果试验未能确证临床收益，或者不能证实存在充分的临床收益，足以证明与该药品相关的风险具有正当性（如在替代终点观察到的疗效显著低于预期），那么药品的许可可能被撤销。

　　2.撤销的程序

　　根据《联邦规章汇编》第21编第314.150(d)条的规定，如果FDA认为存在撤销的理由，那么FDA可能会要求申请人撤销许可或者在听证机会告知函中，通知申请人撤销许可的建议，听证机会告知函中通常将载明拟撤销许可的理由。在收到告知函后，申请人可在15日内提交听证的书面申请，如果申请人没有在15日内申请听证，视为放弃听证机会，申请人也可以请求FDA撤销在加速许可程序下批准的药品。

　　（摘编自《美国药品审评制度研究》  中国医药科技出版社出版   袁林   著）