【GMP检查大讲堂】植入性医疗器械生产管理的典型案例分析

　　植入性医疗器械的生产过程可能产生有害物质，如金属骨科植入物机械抛光、喷砂和高分子粒料混合、粉碎等过程中会产生大量粒径不一的有害粉尘等。这些生产过程中产生的粉尘、烟雾、腐蚀性化学物质、射线、紫外线等有害物质，既可能对生产岗位人员健康造成影响，也可能对生产环境和产品产生有害影响。企业应当根据其工艺过程特点，对这些污染物进行监视、测量，获取有效数据，必要时，应安装相应防护装置，以保证这些岗位的操作人员不受伤害。

　　【案例一】

　　某骨科金属植入物生产企业的不锈钢金属接骨板、接骨螺钉以非灭菌状态注册、生产、销售。在机械加工过程中，零部件和成品会接触冷却液、设备润滑液、电解液、钝化液、抛光液等加工助剂。企业在产品激光打标前设置了清洗工序，进行自来水和除油清洗液等多道清洗，但过程没有进行相关验证，通过目测判断产品是否清洁，末道以二级反渗透纯化水在不受控环境中进行末道清洁烘干。激光打标后产品不再清洗即进行初包装。

　　分析：不锈钢金属接骨板、接骨螺钉等预期会接触人体骨组织，部分螺钉还可能接触骨髓，产品残留的加工助剂、致病性微生物、产品锈蚀、包装霉变等都可能对人体造成不良影响，轻则导致生物相容不良、感染，重则影响骨骼修复，导致骨不连。由于医疗机构使用前的通常惯例是拆除包装，直接进行产品灭菌。基于风险管理的原则，生产企业在生产过程中应尽可能去除附着于产品的各种助剂和杂质并选择合适的包装，防止产品生锈、霉变等。

　　本案例中企业注意到了加工助剂的存在，设置了清洗工序去除加工助剂等对产品的污染，但是企业未对清洗过程进行验证，也未依据验证结果编制清洗工序作业指导书，没能对清洗过程参数进行监控，清洗效果仅依靠目测判断；此外，企业虽然使用了二级反渗透纯化水进行末道清洗，但未在打标后设置再次清洗工序，末道清洗、初包装工序未设置在受控的清洁环境中进行，均不能保证产品微生物污染风险保持在可接受水平，不符合《医疗器械生产质量管理规范 附录 植入性医疗器械》2.6.3的要求。

　　【案例二】

　　检查人员在检查某植入性医疗器械生产企业时，发现10万级洁净间外没有设置脱外包装室或者除尘室，物料通过双层传递窗直接进入洁净间。

　　分析：根据《医疗器械生产质量管理规范》及其植入性医疗器械附录要求，进入洁净生产区的物料应有清洁措施，如脱外包装室、除尘室等，物料净化室与洁净室（区）之间应设置气闸室或双层传递窗，用于传递物料和其他物品。物料运输、贮存的外包装及易脱落粉尘和纤维的包装材料不得进入洁净室（区）。

　　【案例三】

　　某宫内节育器生产企业按《医疗器械生产质量管理规范》及其植入性医疗器械附录要求，建立了产品可追溯性程序文件，规定了植入性医疗器械的可追溯性范围、程序和要求，明确了批号管理规定，设计开发输出文件中也明确了每批产品应当形成的记录，并制作了相关记录的空白表单。检查员在抽查不同型号／规格宫内节育器生产记录时，发现企业生产记录似乎能够证明企业对宫内节育器向前可以追溯到原材料供应商，向后可以追溯到第一经销商。现场检查时，检查员发现企业重要原材料铜丝进货批号未记录在货位卡上，原材料库账、卡、物不一致，不同规格铜丝不同进货批放在同一货位同一货篮中，产品标签仅简单标注了规格；检查员还发现10万级洁净室中间品库也存在同样问题，部分注塑件包装袋中忘记放追踪卡，仓库保管员说不清其生产时间；企业生产过程中由于不合格品、零部件／组件发放数量不完全匹配等原因，会出现跨批零部件和成品“零头”，企业未对这部分产品可追溯性进行规定和管理，企业将零部件／零头留在工位上，默认直接用于下一批产品组装。

　　分析：检查员在检查企业产品可追溯能力时，应特别注意企业书面记录追溯能力与实际追溯能力间的差别。

　　本案例中，企业就是典型的生产记录貌似可追溯，实际生产过程追溯能力不符合《医疗器械生产质量管理规范》及其植入性医疗器械附录生产清场、批号管理、可追溯性等方面相关要求，批号管理、清场、生产过程可追溯性相关规定不明确，执行规定不到位，规定与实施有“两层皮”现象。

　　【案例四】

　　某无菌植入性医疗器械生产企业采用环氧乙烷自行对产品进行灭菌。企业有两台同一企业不同时期生产的不同型号、不同容量的环氧乙烷灭菌器（分别称为1号炉和2号炉）。检查员在抽查企业灭菌生产过程参数记录时发现，企业部分过程参数值超过作业指导书规定限值，企业解释说，后购进的2号炉更换重要零部件和软件，供应商协助企业进行了灭菌过程确认，过程参数有变化，企业根据确认结果重新编制了2号炉的灭菌作业指导书。考虑到1号炉使用时间较久，这次与2号炉同步更新了控制软件，考虑到两台灭菌炉均为同一企业生产，除灭菌容量、灭菌产品不同外，其余大致相同，企业就没有对1号炉进行再确认，按2号炉的确认结果实施1号炉灭菌过程管理，1号炉作业指导书还未来得及变更。 

　　分析：无菌植入医疗器械多数直接接触人体损伤组织，有的还会直接接触血液，稍有不慎即可造成人体感染，因此无菌保证水平是无菌植入医疗器械的重要质量特性之一，灭菌过程是无菌医疗器械生产过程中最重要的特殊过程之一。企业无论是委托灭菌还是自行灭菌，都必须按照法规和标准对灭菌过程进行确认，按确认结果编制作业指导书，并对灭菌过程的参数进行适宜、充分的监测。灭菌过程任何变更都应当进行评估，必要时必须进行再确认、履行变更相关程序后方可实施新规定。

　　本案例中软件变更、过程参数监测合格范围变更属灭菌过程的重大变更，企业未按法规和国家及行业标准规定进行再确认，此缺陷属于严重缺陷，企业应当立即停用1号炉，按法规规定召回1号炉在灭菌过程变更后未确认就灭菌的全部产品。

　　（选编自中国医药科技出版社出版发行的《医疗器械生产质量管理规范检查指南》第二册）