在2015年3月举行的第64届美国心脏病学会年会（ACC）上，中华医学会心血管病学分会主任委员、北京大学第一医院心内科霍勇教授代表研究团队正式公布了中国脑卒中一级预防研究（CSPPT研究，The China Stroke Primary Prevention Trial）的结果。霍勇教授指出，脑卒中是中国的“头号杀手”，是我国心脑血管疾病预防的重中之重。CSPPT研究成果为中国高血压患者如何预防脑卒中提供了新的策略。

　　叶酸可降低同型半胱氨酸

　　霍勇说，过去几年美国脑卒中发病率出现了下降，而且这个趋势非常明显。相反，中国脑卒中的发病率却呈显著提升。高血压是我国卒中的首要危险因素，但单纯用传统危险因素并不能解释我国脑卒中高发的状况。基于亚洲人群的调查也证实，收缩压每升高10mmHg，卒中风险升高240％，这一数值在欧洲人群中只有22％。

　　同型半胱氨酸（Hcy）通过血管内皮功能障碍、血栓形成和促进血管平滑肌增殖等机制与动脉粥样硬化进展相关。流行病学证据显示，血浆同型半胱氨酸水平升高是心脑血管疾病的独立预测因素，且与脑卒中关系更为密切。对安徽省安庆市的队列长期随访发现，如果高血压与同型半胱氨酸升高同时存在，会显著增加脑卒中发生风险，即具有1+1＞2的作用。有所不同的是，高同型半胱氨酸血症（HHcy）的比例在欧美人群中相对偏低，而中国人群这一比例相对高一些，这可能是我国脑卒中高发的重要原因之一。我国高血压患者中75％伴有同型半胱氨酸血症增高，因此降低血压的同时降低同型半胱氨酸水平，对于中国高血压患者的脑卒中预防来说具有重大意义。

　　叶酸是迄今已知可降低同型半胱氨酸水平最有效的药物。

　　我国人群叶酸偏低

　　中国人的叶酸水平普遍偏低。霍勇表示：“导致我国人群低叶酸水平的原因主要是遗传背景和叶酸摄入低。”亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的C677T基因多态性是导致机体血浆同型半胱氨酸水平升高的主要遗传因素之一，我国的TT基因型比例高于其他国家。TT基因型能使甲基四氢叶酸还原酶的活性减少60%~70%左右，因此TT基因型患者叶酸水平低，同型半胱氨酸水平高；中国传统的煎、炸、炒等烹饪方法也会使绿色食物中的叶酸丢失过多，造成叶酸摄入水平偏低，进而形成了低叶酸-高同型半胱氨酸-脑卒中这样一个中国高血压人群特有的发病链。

　　源于欧美的试验证据并不支持叶酸可以预防脑卒中。霍勇指出，这些研究往往都是在不太缺乏叶酸的欧美国家进行的，所以他们的结论并不能推广至低叶酸水平的亚洲地区。多项荟萃研究的结果已经提示叶酸的疗效存在地域差异，在亚洲人群或没有强化补充叶酸的地区中补充叶酸可以减少11%~22%的脑卒中发生。但是世界上没有以卒中作为主要终点、在高血压人群中观察叶酸治疗效果的大规模临床研究。而CSPPT恰好填补在亚洲地区的空白，为我国的脑卒中预防提供了关键的循证医学证据，具有里程碑意义。

　　源起于意外发现的CSPPT研究

　　霍勇介绍，CSPPT的研究得益于另一个研究的意外发现。20世纪90年代初，美国在中国河南林县开展一个维生素和矿物质（含叶酸）是否能减少食道癌风险的研究，无意中发现干预人群脑卒中发生率整体减少37%，尤其男性高血压患者脑卒中减少了59%。结合项目组2007年公布的荟萃研究结果，2008年霍勇的研究团队正式开展了世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的CSPPT研究。

　　CSPPT研究为随机、双盲、对照设计，2008年5月~2013年8月在连云港和安庆的32个社区共入组了20702例45~75岁无卒中或心肌梗死病史的高血压患者，预计随访5年。患者首先按照亚甲基四氢叶酸还原酶基因测定（CC、CT和TT）分成3大组，之后每组内随机分成依那普利+叶酸组和依那普利组。研究观察的主要预后结果为首次脑卒中，次要终点为包括首发缺血性卒中、首发出血性卒中、心肌梗死、全因死亡及心血管复合事件等。数据安全监测委员会在随访过程中发现用药两组间主要终点出现显著差异，研究随即在在平均随访4.5年时终止。CSPPT研究结果显示，与单用依那普利组相比，10mg依那普利+0.8mg叶酸药物联合治疗显著降低了高血压患者的首发脑卒中风险达到21%。目前入选CSPPT的患者都在继续免费服用低叶片。

　　如何有效补充叶酸

　　霍勇指出：“我国高血压患者都该补叶酸，这应当成为学术界的共识和行业乃至国家层面的行动。CSPPT的研究结果对于推动指南也是非常重要的依据。”霍勇说，CSPPT的研究针对的是我国高血压患者的一级预防。二级预防是否也有效，是将来值得研究的课题。

　　如果补充叶酸能有效降低高血压患者首次脑卒中的发病风险，那么全民补充叶酸是否可行呢？霍勇说，虽然CSPPT研究仅针对高血压患者，但全人群补充叶酸也有先例可循。美国国会在1997年提出了全人群补充叶酸的议案，因此美国很早就实现在主食中添加叶酸的“全民补充”，1998年以后迅速降低了脑卒中的发病风险。和美国人群类似而没有补充叶酸的苏格兰和威尔士人群，脑卒中虽也下降但速度不及北美。美国的主食基本以面粉为主，全美一共4~5家大型面粉企业，在上市前实现面粉中添加叶酸相对简单。而中国南北饮食习惯存在差异，既有以面食为主食的地区，也有以大米为主食的地区，大米中添加叶酸相对不容易。另外，中国大大小小的面粉企业有数千家之多，要实现在面粉中统一、有效地添加叶酸更不是一件容易做到的事，也不现实。因此在我国通过主食达到全民补充叶酸还是不太可行。不过，虽然靠饮食补充叶酸的摄入量不可控，但日常饮食中多吃各类维生素和富含叶绿素的食物仍然值得鼓励，补充叶酸片剂也很有益。

　　另一方面，霍勇指出，对于高血压患者来说，自行补充叶酸很难把握摄入剂量，可能不及在降压药中直接添加叶酸来得有效。因此，比较可行的方法是直接在降压药中添加叶酸成分，进行固定剂量的补充，既可降压又可保证叶酸固定剂量的吸收，患者对药物依从性也会比较好。而且，CSPPT研究提示，某些低叶酸患者还应加大叶酸补充剂量，治疗效果才能更可靠。从疾病特征、危险因素及遗传背景出发，对我国卒中高危人群进行早期识别，通过制订实施中国特色的补充叶酸的脑卒中一级预防策略，将会使目标人群最大获益。

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