构建中国药物警戒体系的思考

　　摘要

　　随着我国药品不良反应监测工作的快速发展，目前不良反应监测工作无论在监测内容、监测对象、监测手段均已超出了目前我国法律法规和监测体系所能涵盖的范畴。因此，如何将国际药物警戒理念引入我国的药品安全监管领域，如何在我国建立符合自身国情的药物警戒体系，成为我国药品立法过程中亟待解决的关键问题，也是本文重点关注的内容。本文围绕构建药物警戒体系的三个核心组成要素，即法规体系、组织体系、技术体系，开展论述并提出思考，为促进我国药物警戒体系的建立及药品安全监管工作的完善提供借鉴和参考。

　　【关键词】药物警戒；法规；安全监管

　　药品不良反应（ADR）监测是我国药品安全监管体系的重要组织部分，也是药品监督管理部门的重要职能。我国自20世纪90年代建立药品不良反应监测体系至今，不良反应监测工作发展日趋成熟，形成了完善的药品不良反应监测制度体系，通过该体系发现、识别药品潜在风险，评估药品的风险和获益，为药品安全监管提供了重要的技术支撑。然而，随着监测工作的快速发展，目前不良反应监测工作无论在监测内容、监测对象、监测手段、发展趋势上已经超出了目前我国法律法规和监测体系所能涵盖的范畴，急需建立新的制度体系，使监测工作能够打破颈瓶，向更高层次突破。

　　一、药物警戒定义与内涵

　　药物警戒的概念目前在国际学术界蓬勃发展，为药品不良反应监测提供了更广阔的空间。药物警戒（Pharmacovigilance，PV）一词源于古希腊语pharmko（意为药物）及拉丁词vigilare（意为警戒），缩写为PV，最早由法国科学家于1974年首次提出。“药物警戒”顾名思义可以理解为对药物进行监测、守护，时刻准备应对可能发生的危险。2002年，世界卫生组织（WHO）进一步完善了有关“药物警戒”的定义，即药物警戒是发现、评价、理解和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关[1]。

　　药物警戒在广泛的社会实践中，已逐渐形成其学科的工作内涵。药物警戒与药品不良反应监测具有一些相似之处。例如，它们的最终目的都是提高临床合理、安全用药水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况。但是，药物警戒研究所关注的内容已不拘泥于药品不良反应报告制度所要求的监测上市药品不良反应的信号，还涉及了临床可能发生的任何药源性损害等。

　　主要区别如下[2]：

　　①监测对象不同。药品不良反应监测的对象是药品不良反应，即是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。而药物警戒监测的对象除了药品不良反应，还包括药物误用、滥用、无效、用法错误、药物相互作用等。

　　②监测时间范围不同。药物警戒贯穿于药品上市前研究、上市后安全性监测及评价、直至最后的撤市或淘汰的整个药品生命周期，因此，药物警戒贯穿药物发展的始终。而药品不良反应监测一般在药品上市后进行。

　　③研究方法不同。药品不良反应监测一般采用自发报告、集中监测、处方事件监测、数据库分析等方法，而药物警戒除了采用这些方法外，还采用临床试验和观察性研究等方法。

　　综上所述，药物警戒体系是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系，除关注狭义上的药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的安全问题。药物警戒核心理念是通过借助风险管理理念和方法以实现最佳风险效益比，从而达到保障患者用药安全和维护公共卫生安全的目的。

　　二、药物警戒在欧美药品监管领域的应用

　　从1974年法国科学家首创药物警戒一词至今，药物警戒的概念经历了40余年探讨和研究，其内容、方法、手段也日渐清晰，一些国家和地区（如美国和欧盟）已经将药物警戒引入了药品监管的制度层面，形成了比较完善的药物警戒法律法规和技术体系。

　　例如，在美国主管药物警戒的机构为美国食品药品监督管理局（FDA），在FDA中药物警戒工作的主要承担部门为药品评价和研究中心（CDER），CDER中的监测与流行病学办公室和药物警戒的关系最为密切，是中心内药物警戒的主要负责部门；与药物警戒相关的法律法规均编录在美国《联邦食品、药品和化妆品法案》和《联邦法典》第21卷中；FDA发布了若干指南文件，以指导企业开展药物警戒工作，目前FDA已发布了近30个关于上市后安全工作的指南，用于指导生产企业如何开展上市后安全工作[3]。例如2009年10月，FDA公布了《风险评估与降低策略（REMS）以及评估和修改的格式和内容》指南，该指南是FDA根据2008年2月FD&CA更新要求公布的指南，FDA指出REMS的制定应遵守此要求。目前FDA共发布了5个与REMS相关的指南文件；FDA在2012年3月发布了《药物安全信息——FDA与公众的沟通》指南，以增加向公众发布药品安全信息的公开性和透明度；此外，FDA还分别于2015年4月及2016年9月发布了《REMS：对行业的修改和修订》指南、《FDA在决定一个REMS是否是行业必要指导的法定因素方面的应用》指南等。

　　欧盟药品监督管理机构为欧洲药品管理局（EMA），该局下设了7个科学委员会，属于EMA的分支机构。其中与药物警戒密切相关的委员会是“药物警戒和风险评估委员会”，简称PRAC。该委员会由各成员国代表、相关领域专家、患者和医疗专业人员代表组成，任期3年。委员会负责有关药物警戒的相关技术工作，提供药物警戒活动相关问题的建议，以及风险管理系统的建议，并负责监督这些风险管理系统的有效性，具体工作内容包括对药品风险的检测、评估、最小化和沟通，药品治疗作用、上市后安全性研究的评估，药物警戒系统的检查和评估等。欧盟自2010年发布了多项药物警戒的法律法规，并在2012年制定了药物警戒管理规范（GVP），旨在明确各项药物警戒任务的程序和流程，并提高欧盟的药物警戒活动能力[4]。

　　包括美国和欧盟在内的国家和地区的先进理念和较完善的药物警戒体系，为构建我国药物警戒体系和药品安全监管的顶层设计提供了思路。

　　三、中国药物警戒体系构建的关键问题

　　目前，我国正在修订新版《药品管理法》，而药物警戒制度拟引入正在修订的《药品管理法》中，一旦药物警戒制度以法律形式固定下来，我国将立即面临该制度的实施和药物警戒体系的构建问题。因此，如何将国际药物警戒理念引入我国的药品安全监管领域，如何在我国建立符合自身国情的药物警戒体系，成为我国药品立法过程中亟待解决的关键问题。

　　中国药物警戒体系由三个核心要素组成，包括：

　　①药物警戒法规体系。

　　②药物警戒组织体系。

　　③药物警戒技术体系。

　　然而在中国药物警戒体系构建过程中，面临以下3个难点：

　　学术层面的药物警戒理念如何在药品监督管理的制度层面加以落实

　　药物警戒虽然起源于法国的药品监督管理体系，但其发展主要还是在学术领域。欧盟于2012年开始修订药品管理的法规和技术指导规范，将药物警戒全面引入药品上市后的安全监管制度中，为药物警戒进入药品上市后监管领域开创了先机。但一方面欧盟的组织管理构架与我国情况不同，另一方面，美国、日本等监管水平发达的国家也没有在其监管制度中建立非常完善的警戒体系。因此，学术层面的药物警戒概念如何在中国药品监督管理制度层面加以落实，并且要符合中国目前国情和未来药品安全监管的发展趋势，并最终将其落实到法律法规中，是目前需要解决的重点和难点之一。

　　如何打破现有体制和部门条块分割站在监管全局的角度考虑药物警戒在我国实施战略

　　我国目前的药品监管组织体系存在较为严重的部门职责条块分割现象，比较突出的问题是药品上市前和上市后的监管脱节。此外，我国医药实行多部门管理，相关工作分别隶属于不同政府部门，管理职能的设定也是各自为政，这些均与药物警戒的全生命周期概念存在一定的矛盾。药物警戒贯穿于药品研发（上市前）、市场准入（上市）到药品生产（上市后）、销售（上市后）和使用的全部环节，我国实施药物警戒必须考虑如何打破这种部门间职责条块分割现象，进而建立健全药物警戒的组织保障体系，这是组织体系研究中的重点和难点。

　　如何界定我国药品风险监测的范围即我国药物警戒的对象是什么

　　药物警戒的对象是人体使用药品后发生的风险，这些风险可能来自药品本身的缺陷，如药品不良反应、疗效缺乏、质量缺陷等，或来自对药品的使用不当，如误用、滥用、错用、不合理使用等。我国目前法规明确的监测范围仅是药品的不良反应，即药品的天然固有属性，是药物警戒对象的一部分。在国际上，各国家和地区风险监测范围有所不同，所涉范围比我国要广，如因药物的错用、误用导致的不良事件，或药物疗效缺乏事件等均包含在药物警戒的对象范围内。我国实施药物警戒应在一定程度上与国际接轨，扩大风险监测范围，最大限度保障公众用药的安全性。然而该范围扩大到什么程度，如何准确定义、科学监测与评估，需要制定哪些技术规范和指南，都是全新的挑战。

　　四、构建中国药物警戒体系的建议

　　针对构建我国药物警戒体系存在的这些关键问题，本文作者认为应在下一步研究中，通过对国外（欧盟、美国、日本）药物警戒体系和我国目前药品不良反应报告和监测相关法规体系、组织体系和技术体系的研究，全面深入探讨我国实施药物警戒的方针和战略，进而为药品安全监管制度在我国的顶层设计提供有价值的参考。

　　具体研究目标包括以下四个方面：

　　①设计我国药物警戒的法律制度框架及关键内容。

　　②提出现有药品安全监测体系在实施药物警戒制度中存在的问题及解决方案。

　　③明确界定我国药物警戒的对象。

　　④系统梳理药物警戒的内容、方法和技术保障措施，并开展数项范例研究。

　　通过本研究，将首次同时对欧盟、美国、日本和我国的药物警戒相关内容进行全面的对比和研究，从监管角度提出构建我国药物警戒体系的基本策略和模式方法，为构建中国药物警戒体系奠定坚实的理论基础。

　　五、结语

　　随着药品不良反应监测工作的发展，现有监测工作面临着尴尬的局面，即现有相关的法律法规和制度已无法涵盖当前工作的全部内容和未来发展的走向，即“身体大衣服小”。从我国药品安全监管工作的全局高度来考虑，药品安全监管的整体性被部门条块分割，受法律法规制约，已经无法与国际先进的药品全生命周期安全监管理念和思路相适应。因此急需一种新的管理思路来突破现有的管理体系和制度的尴尬困局，规划未来十年甚至更长时间的药品安全监管道路。因此，运用和借鉴国际药物警戒的最新理念，并构建我国药物警戒体系来服务于药品安全监管，是解决目前面临问题的有效途径。

　　构建中国特色的药物警戒体系，首先要解决我国现有药品安全监管体制下存在的矛盾和问题，理清药品安全监管工作的思路和方法，借助修法和改革契机，运用先进的国际管理理念，为未来药品安全监测工作勾画一幅宏伟蓝图，保障药品安全监管工作可持续、高效发展，同时使我国的制药行业更加规范，真正负担起维护药品安全的重大责任。

　　作者简介

　　王涛，国家药品监督管理局药品评价中心，副研究员。研究方向：药物警戒法律法规研究

　　王丹，国家药品监督管理局药品评价中心，主任药师。研究方向：上市后药品不良反应监测与评价

　　董铎，国家药品监督管理局药品评价中心，主任药师，化学药品和生物制品部部长。研究方向：上市后药品不良反应监测与评价