全球视野下药械组合监管概览

　　近年来，医疗器械产品功能日趋丰富，产品设计日趋复杂，对医疗器械法规和监管的要求也越来越高。医疗器械的监管主要包括上市前监管和上市后监管，全面覆盖医疗器械全生命周期，包括研发、临床试验、注册、市场准入、销售等流程。目前中国、美国、欧盟、日本等都建立了较为完善的医疗器械监管体系，但也略有差异。针对近年来发展迅速的药械组合产品，各国在法规和监管方面也有一些特殊的要求。

　　美国：发布一系列指南文件

　　美国联邦法规第21卷（21 CFR part3.2）中明确给出了药械组合产品（combination product）的定义——药械组合产品是指由药物和器械，生物制品和器械，药物和生物制品，或由药物、器械和生物制品组成的产品。

　　针对药械组合产品，美国食品药品管理局（FDA）颁布了一系列指南，如现有良好生产规范要求、新型组合产品的早期发展考虑、结合产品的上市后安全报告等。其中主要的指南文件如下：

　　其一，《行业和FDA职员指南：对组合产品的CGMP要求》（《Guidance for Industry and FDA Staff: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products》）。该指南的核心是要求企业提供保证适宜设计、监测、生产流程和工厂设备控制的系统，包括建立适宜的质量管理体系，基于适宜的原材料建立生产和过程控制程序，开展产品质量偏差的调查和分析等。药品CGMP、医疗器械质量管理体系法规（QSR 820）、生物制剂CGMP，以及细胞、组织制品（HCT/P）的良好操作规范对保证产品质量提出了最低要求。对于药械组合产品制造商而言，既需要满足药物CGMP的要求，也要满足医疗器械质量管理体系法规的要求。

　　其二，《行业和FDA职员的组合产品的上市前路径指导原则》（《Principles of

　　Premarket Pathways for Combination Products Guidance for Industry and FDA Staff》）。对于药械组合产品而言，其药物、器械、生物各成分仍需遵循各类别的法规要求。而组合产品又属于独立的类别，也有其特有的法规要求，其法规要求源于药物、器械、生物的基本法规要求。因此，该指导原则规定，组合产品上市前对产品安全性与有效性的要求分别来源于其组分的要求。具体来说，对于器械主导的组合产品，依据其产品风险分类有上市前批准申请（PMA）、新产品分类请求（De Novo）和510（k）三种申报路径；对于药物主导的组合产品，有新药申请（NDA）和简易新药申请（ANDA）两种路径。器械主导的产品由FDA医疗器械与放射健康中心（CDRH）进行主要评审，同时，对于药物部分咨询药品评价研究中心（CDER）；而以药物为主导的组合产品则由CDER承担主要研究评价责任。

　　其三，《组合产品设计及开发中人因研究及相关临床研究考虑》（《Human Factors

　　Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development》）。一般而言，人因研究用于评价产品的用户界面。对于医疗器械而言，人因工程和可用性对于最大限度地确保使用中的安全性和有效性起到关键作用。作为风险分析的一部分，器械制造商应该识别和分析潜在的使用相关危害，包含相似产品报告的误操作经验。对于药物产品而言，减少使用相关危害的目标体现在药物配方的过程及数据、产品质量保证、药物风险管理活动和药物质量管理体系原则中。药物开发的过程需要考虑用户界面和因子，以减少用药错误的发生。对于药械组合产品而言，器械的设计控制要求和药物开发预期均适用于组合产品。因此，评价组合产品时，如需要，应在人因研究中评价产品用户界面的设计，确保与使用相关的危害能被消除或降低，以减少不良事件和用药错误的发生。

　　此外，FDA针对具体药械组合产品，也会发布相关行业指南。例如，针对心血管药物洗脱支架就发布了《血管内支架及其输送系统的非临床工业测试和推荐标识》和《冠脉药物洗脱支架-非临床及临床研究》两项行业指南。其中，《冠脉药物洗脱支架-非临床及临床研究》简单介绍了研究用器械豁免申请（IDE）和PMA申请的要求以及主文档要求，明确药物洗脱支架开发中支架、输送系统、涂层、药物等的考虑点，对工程评价、生物相容性、动物实验、药代动力学评价给出了指南性建议，简要介绍制造过程要求，如灭菌、包装、稳定性试验的要求等，并对药械组合产品的临床评估给出指南要求。

　　欧盟：向相关药品管理部门咨询

　　目前欧盟对于药械组合产品并没有明确定义。对于含药医疗器械，根据欧盟《医疗器械指令》2007年修订版（MDD），如果医疗器械中含有药品，认证机构将根据有关规定就其中的药品向产品生产国药品管理部门进行咨询，要求其依据欧盟关于药品的指令65/65/EEC对该药品安全性、质量及有效性进行评审，主要包括药品在器械中达到预期功能的作用机制、药品成分的稳定性及其发挥作用时潜在的风险等。生产国药品管理部门将评审意见反馈给认证机构后，认证机构会结合器械认证情况对该产品进行总体评价，并将最终是否通过认证的决定告知生产国药品管理部门。另外，药械组合产品的临床评价需符合欧盟临床评价指导原则MEDDEV 2.7.1.的要求；包含原料药的质量体系审核则需依据MDD的Article 11进行一致性评价。

　　在注册审批方面，欧盟要求制造商在申报技术资料中声明含药医疗器械中所含药物的作用，以及风险评估的结果，提供药物活性相关成分的信息，以及药物和医疗器械组合的生产过程描述，包括初始原料、生产过程和最终产品检测等。还需证明药物在医疗器械有效期内可保持其预期的功能，应考虑到制造商推荐的储存条件、潜在的与其他材料的相互作用、可能出现的降解等因素。非临床评价需囊括药效、药代动力学、毒理学研究等。

　　针对心血管药械组合产品，欧盟也发布了具体标准《BS EN ISO 12417-1:2015》。该标准仅针对VDDCP产品，其定义为包含一种或多种活性药物成分的血管内医疗器械。此类产品应用于腹动脉、下腔静脉分支、颈动脉、冠脉、股动脉、肾脏等其他动脉或静脉血管。从设计属性而言，VDDCP产品既需要满足器械部分的相关要求（如机械性能），又要满足药物性能的相关要求（药物含量、药物分布和药物释放等）。

　　日本：重视组合产品的属性界定

　　日本的《组合产品申请审批规定》（《Handling of Marketing Application for Combination Products》）中将药械组合产品定义为：已按独立的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品类别批准上市，由其中两种及以上的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品组合而形成的产品，包括集合产品（Set products）和成套产品（Kit products）。集合产品是指构成组合产品的药品、医疗器械或细胞组织工程学产品是可分离且可独立上市的，厚生劳动省只接受具有临床必要性的集合产品，所以在提交申请时需要指明其临床必要性；成套产品是包括混合注射溶液所用的工具的产品组合。

　　日本医疗器械法规中对部分药械组合产品的属性界定进行了举例，预充注射液、吸入剂等产品按药品申报；药物洗脱支架、涂层导管等按医疗器械申报。

　　在药械组合产品的属性界定方面，厚生劳动省规定组合产品的种类应当根据其主要功能与用途划分为药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品；当类别判断产生争议时，应当咨询厚生劳动省的评价与注册部门（Evaluation and Lisence Division）或药品与食品安全局（PFSB）的医疗器械及细胞组织工程学产品办公室。组合产品应当根据其属性界定结果，按单种药品、医疗器械或细胞组织工程学产品向相关部门递交临床试验或上市申请。不同类别组合产品的生产者需要取得不同的执照或审批认证材料，并且按各自不同的标准组织生产。例如，药品类需要遵守GMP；医疗器械类与细胞组织工程学类产品需要遵从QMS（医疗器械与体外诊断药品生产管理和质量控制标准条例）。组合产品的不良反应/事件及疗效报告应当由临床试验申请人提交。组合产品的上市后监测应由该产品的上市许可持有人负责进行，并且需要根据组合产品的类别按不同申报程序进行。

　　以心血管药物洗脱支架为例，厚生劳动省在器械评价以及药物稳定性验证方面有具体的标准指南，如Handling of Approval Applications for Coronary Stents等，其中在药物稳定验证方面也基本与国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指南一致。

　　中国：开展科学高效的联合审评

　　我国对医疗器械进行分类管理，按照风险等级由低到高分为三类，并对产品实行上市前备案或审批注册制度。针对药械组合产品，以药品作用为主的组合产品，申报药品注册，由国家药监局药品审评中心牵头审评；以医疗器械作用为主的组合产品（以下简称“含药器械”），申报医疗器械注册，由国家药监局医疗器械技术审评中心牵头审评。需要联合审评的药械组合产品，注册申报资料中相应部分由牵头审评中心转交协作审评中心同步进行审评。

　　根据2002年国家药品监管部门发布的《关于规范磁疗和含药医疗器械产品监督管理的通知》，含药医疗器械被确定为第三类医疗器械产品，并规定申请该类产品注册的企业应提供该类产品含药及不含药的疗效对比报告，且所含药品应取得药品注册证。

　　针对上市前注册审批环节，2009年原国家食品药品监管局发布的《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》规定了含药器械注册申报资料中需增加的内容，如：在技术报告中需明确含药器械描述、药物来源、质量要求及相关信息，保证药物质量的稳定性；考虑到含药器械中药物载体材料直接与药物接触，载体材料质量的变化直接影响产品的最终性能，需明确含药器械中药物载体的来源及质量要求；生产者需在技术报告中提供药物的药学、药理毒理、药代动力学等研究资料综述和已上市药物的临床不良反应综述。

　　在生产和经营监管方面，国家药品监管部门颁布了一系列规章，如《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械经营质量管理规范》等，明确了医疗器械生产经营中的监督管理要求，以规范医疗器械生产经营行为，保证医疗器械安全、有效。

　　我国也有部分指导原则中包含了针对特定药械组合产品的特殊要求，如《中心静脉导管产品注册技术审查指导原则》。针对涂层特性或药物浸渍特性，该指导原则补充了特殊要求，如需列明涂层化学成分、纯度和比例信息。若涂层中包含药物，需提供药物在生产国或我国的药品注册证并对药物安全性进行研究。资料中应包括药物名称、剂量、剂型信息；药物与器械材料的兼容性；给药途径、给药剂量、药物剂型、药物贮存条件若发生改变，对人体所产生的影响等。（作者/华南理工大学医疗器械研究检验中心技术顾问 樊铂）