经阴道修复POP修补网不良事件增多 FDA叫停部分外科修补网产品

　　4月16日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告，要求用于经阴道修复盆腔器官脱垂（POP）的外科修补网制造商立即停止在美国销售和分销其产品。这项最新命令旨在保护数千名已经接受经阴道修复POP手术女性的健康。

　　自从2016年FDA将用于经阴道修复POP的外科修补网重新划分为第三类医疗器械后，为保证产品可以继续在美国销售，制造商必须以上市前审查标准提交相关数据并获得上市前批准（PMA）。但迄今为止，经阴道修复POP外科修补网的主要制造商波士顿科学公司（Boston Scientific）和康乐保公司（Coloplast）均未提供补充资料以证明这些医疗器械产品的安全性和有效性。为此，FDA要求上述两家公司在规定期限内提交产品召回计划。

　　FDA医疗器械与放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士表示：“保护患者安全是我们的首要任务。这些医疗器械产品若要继续上市销售，就必须有证据证明使用修补网修复POP有更好的手术效果。但目前由于缺乏有效的证据，我们不能保证患者使用这些产品的长期安全性和有效性。因此，FDA将采取新的有力手段，促进此类产品提高安全性。”

　　未批准继续上市销售

　　目前，外科修补网可分为四大类：一是不可吸收合成物（如聚丙烯或聚酯）；二是可吸收合成物（如聚乳酸-乙醇酸或聚己内酯）；三是生物制品（如来源于牛或猪的脱细胞胶原蛋白）；四是复合产品（即前三类中任意一类的组合）。大多数用于妇科手术的修补网装置都是由不可吸收的合成聚丙烯制成的。20世纪70年代，妇科医生开始植入外科修补网进行经腹部修复POP，90年代开始进行经阴道修补术。2002年，第一个用于经阴道修复POP的修补网被作为第二类医疗器械批准上市。

　　波士顿科学公司和康乐宝公司一直在销售三种经阴道修复POP的修补网产品。波士顿科学公司为其产品提交了两份PMA数据，一份是支持Uphold LITE系统的，另一份是Xenform软组织修复系统；而康乐宝公司则为其产品提交了一份PMA数据，即Restorelle Directfix Forefront。

　　今年2月，FDA组织了一次专家咨询会，就如何评估经阴道修复POP修补网产品的安全性和有效性征求专家意见。专家组认为，考察患者手术后36个月的治疗效果，若经阴道修复POP修补网产品的有效性优于标准手术治疗，且其安全性与标准手术治疗相当，则可判定该产品的受益大于风险。FDA采纳了这些建议。FDA在审查上述两家公司提交的PMA数据后认为，这两家公司未能对修补网产品的长期安全性进行充分评估，也未能证明这些产品与不使用修补网的经阴道修复POP手术相比具有可接受的长期有效性。由于没有收到足够的证据证明产品的受益大于风险，FDA认为这些产品不具有合理的安全性和有效性，因此，FDA最终未批准这些产品继续上市销售。

　　尽管这些产品不能再上市销售，但波士顿科学公司和康乐宝公司仍需要继续对522例已经参加临床试验的受试者继续随访。此外，还要对已经使用了相关产品的患者继续进行年度常规检查或随访护理。如果患者对手术满意且没有并发症，则无须采取额外措施；如果患者出现并发症，包括持续性阴道出血、骨盆或腹股沟疼痛以及性交疼痛等，应及时告知相关医生。患者计划进行其他手术或其他医疗程序前，还应告知医生是否使用经阴道修复POP修补网产品。计划使用经阴道修复POP修补网产品的患者应与医生讨论其他治疗方案。

　　上市后监管数据分析

　　FDA于2005年1月1日～2010年12月31日在用户设备体验（MAUDE）数据库对所有泌尿外科修补网产品的医疗器械不良事件报告（MDR）进行检索。通过检索共发现3979份受伤、死亡和故障报告。在3979份报告中，2008年1月1日～2010年12月31日共收到2874份报告，其中1503份报告与POP修复有关，1371份报告与尿失禁修复有关。与2005年1月1日～2007年12月31日收到的报告相比，与POP修复相关的MDR数量增加了5倍以上。

　　影响MDR报告的因素包括泌尿外科修补网片使用量的增加，2008年后对泌尿外科修补网片潜在不良事件认知的提高，新上市POP修补网的增加，以及与产品相关的不良事件数量增加。虽然很难最终确认不良事件报告增多的原因，但FDA认为严重不良事件报告数量的整体增加值得关注。

　　从2008年到2010年，FDA报告经阴道修复POP手术最常见的并发症包括植入部位糜烂（也称为暴露、挤压或突出）、疼痛（包括性交疼痛）、感染、泌尿系统问题、出血和器官穿孔等，以及复发性脱垂、神经肌肉问题、阴道瘢痕/萎缩和情绪问题等。许多MDR提到患者需要额外的干预，包括药物或外科治疗。

　　2008年～2010年，据报告有7例患者的死亡与POP修复有关。对死亡病例的调查显示，其中3例POP修复相关的死亡与经阴道修复POP修补网产品使用有关；4例死亡是由于术后并发症造成的，这些并发症与经阴道修复POP修补网产品无关。

　　文献数据暴露安全风险

　　FDA评估了同行评议的科学文献，重新探讨了经阴道修复POP修补网产品的安全性和有效性。这些科学文献包括所有相关的随机对照试验（RCT）、所有相关的系统综述以及某一个亚组数据的分析。这些研究涵盖了1996年1月至2011年4月使用经阴道修复POP修补网产品的相关不良事件数据。

　　经过对文献进行分析，FDA发现经阴道修复POP修补网产品有以下安全性问题：

　　一是使用修补网产品进行POP修复的患者会出现与产品相关的并发症，而不使用修补网产品进行传统手术的患者则不会出现这种并发症。

　　二是与经阴道修复POP修补网产品相关的不良事件可能会改变一些患者的生活质量，而且拆除产品后，有的症状（如疼痛）还是会持续。

　　三是与修补网产品相关的并发症并不罕见。使用经阴道修复POP修补网产品的患者最常见的相关并发症是植入部位糜烂。根据110项研究数据，约10%接受经阴道修复POP修补网产品的患者在手术后12个月内经历了植入部位糜烂；超过一半的患者由于不可吸收的合成网而遭受到植入部位糜烂，需要在手术室进行手术切除，而一些患者还需要额外进行两到三次手术。

　　四是经阴道修复POP修补网产品收缩导致阴道缩短、收紧和/或阴道疼痛。

　　五是与传统标准修复术相比，使用修补网产品后尿失禁的发生频率更高。

　　六是与传统的阴道手术或骶骨阴道切除术相比，使用修补网产品矫正阴道顶端脱垂导致再次手术和并发症发生率更高。

　　七是经腹部修复POP手术与经阴道修复POP手术相比，并发症发生率更低。经腹部修复POP手术的术后23个月内报告的植入部位糜烂平均约为4%。

　　通过文献分析也可发现，使用修补网产品进行经阴道修复POP手术的临床受益并不显著。只有两个随机对照试验将修补网产品与传统修补进行了比较，两项研究均未发现修补网产品的有效性有显著改善。尽管有一个随机对照试验显示使用修补网产品进行修复后具有解剖学上的受益，但另外3个随机对照试验显示，使用修补网产品并不能获得解剖学上的受益。此外，经阴道修复POP的患者与接受传统标准手术的患者在生活质量方面的改善几乎是一样的。

　　【点评】

　　对医疗器械安全性和有效性的认知需要长期过程。虽然一些高风险医疗器械上市前会进行临床试验，但由于临床试验的样本量较少，某些与医疗器械相关的罕见不良事件可能在过少的样本量中无法观察到，仅凭临床试验的结果就判定产品的安全性和有效性是不全面的，所以对上市后产品进行有效的监管是目前各国医疗器械监管部门都在不断加强的工作。

　　我国的相关监管部门也在加强这方面的工作。目前，我国已经发布了《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》，并对《医疗器械不良事件监测工作指导原则（征求意见稿）》《医疗器械不良事件报告范围指导原则（征求意见稿）》《上市许可持有人个例医疗器械不良事件收集和报告指导原则（征求意见稿）》《医疗器械不良事件重点监测工作指导原则（征求意见稿）》《医疗器械不良事件监测工作检查指导原则（征求意见稿）》等相关文件公开征求意见。除了监管部门需不断完善相关法规外，医疗器械企业也应自觉加强医疗器械上市后随访工作，这样才能更好地应对新形势下的法规要求，更好地保证人民群众用械安全。

　　从发现问题到最终解决问题，FDA用了将近14年的时间，从产品风险受益比的角度最终停止了经阴道修复POP修补网产品的上市销售。FDA对医疗器械监管的持续动态过程，以及解决问题的科学态度值得我们学习借鉴。(作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司 孙嘉伟）

　　相关链接

　　在过去的几年里，FDA发现使用经阴道修复POP修补网产品的不良事件数量显著增加。因此，FDA为保护公众健康采取了一系列措施。

　　2011年7月　FDA发布了一份安全通讯，内容是关于使用外科修补网进行经阴道POP修补的建议。

　　2011年9月　FDA召开妇产科医疗器械小组公开会议，讨论经阴道修复POP修补网产品的风险受益比。随后，FDA发布了131项命令，对34家该类产品制造商进行上市后监测研究。大多数制造商在接到命令后选择停止销售此类产品。

　　2016年1月　FDA将经阴道修复POP的外科修补网重新划分为第三类医疗器械，要求制造商必须以上市前审查标准提交相关数据并获得上市前批准（PMA）。

　　2018年7月5日　这是申请经阴道修复POP修补网产品上市前批准的截止日期。截止日期前未提交PMA的制造商将被要求从市场上召回其产品；提交PMA的制造商则可以在FDA审查PMA期间继续销售。

　　2019年2月12日　FDA召开专家咨询会分享现有证据，并就如何评估这些产品的风险受益比征求专家意见，以评估经阴道修复POP修补网产品的有效性、安全性和风险受益比，以及确定这些医疗器械所适用的患者和所需的医师技能。