经过10年突飞猛进的发展，安全性生物标志物研究已经取得了巨大进展，其中在肾毒性生物标志物领域表现得尤为突出。但是，在近日召开的第七届药源性疾病与安全用药中国论坛上，中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心(NCSED)周晓冰副研究员强调，肾毒性生物标志物是否能够准确预测药物在人体的反应，以及同一生物标志物是否适用于临床监测肾脏损伤，仍需要进行验证。

　 　研发生物标志物以避免安全风险

　　周晓冰介绍，目前，新药的研发费用越来越高，而实际产出水平却在下降。2010年，国际医药研究公司（CMR）公布的数据显示，过去10年间，新药研发费用每年呈6.3％的增长，5年内上市的新药销售占比跌至7％。新药研发的失败率高达95%，而且很多发生在研发后期。同时，撤市药品的数量却与之呈现相反的逐年递增的趋势。1964～2009年期间，美国实际撤市的产品为72个，仅2010年1年强制撤市的药品数量就高达5个。撤市的主要安全性问题为心血管毒性、致癌风险、肝毒性、血液毒性、皮肤损害、中枢神经系统损害和肾毒性等。

　　“药物的肾毒性已成为临床前药物中止研发和发生临床不良反应的主要原因之一。”周晓冰表示，由于功能和解剖学特点，肾脏是药物毒性的重要靶器官之一。药物造成的肾损伤占所有肾损伤病例的19%~25%，急性肾损伤包括了多种原因引起的早期、轻微、可逆的肾损伤。

　　周晓冰指出，无论是药物的临床前安全性评价，还是药品上市后的风险管理，都需要尽早发现未认知的安全性问题。生物标志物是在生物学研究中能够客观测定和评价的特殊物质，包括生理、生化、免疫、细胞和遗传方面的改变，可用于特异性标识正常生物学过程、发病过程或药理学反应等。

　　与安全性相关的生物标志物的研究受到了各国的重视：美国食品药品管理局（FDA）号召开发新的生物标志物，2004年3月发表关键途径报告白皮书，号召开发新的高效的药物研发工具；2006年明确了76个关键的具有机遇的研究方向，其中46个与发现和确认安全性生物标志物有关；FDA还颁布了生物标志物数据提交及认证的指导原则，并设立了生物标志物程序。在欧盟创新医药计划中，提出优先研发生物标志物，运用“组学技术”研发肝、肾毒性和非遗传致癌物预测的标志物；2009年，欧盟药品管理局（EMA）发布药物研发新方法学的认证指导原则，并于2014年1月修订；2014年，EMA发布基因组生物标志物的规范。

　　 肾毒性生物标志物成为研究热点

　　目前，国际上生物标志物的研究模式是药物监管部门与制药工业、科研院所联合开展。周晓冰介绍，世界研究肾毒性生物标志物的主要组织有：预测性安全试验联盟（PSTC），2006年3月由美国FDA倡导成立，是美国关键途径研究所（C-Path）的分支机构，其合作成员包括19家大型国际制药公司，以及FDA、EMA及日本药品与医疗器械管理局（PMDA）等政府监管机构；ILSI HESI生物标志物委员会，由88个学术机构（大学或科研院所）和52个政府机构、54个制药企业、16个科学协会组成。此外，还有欧洲创新医学毒性预测组织（IMISAFE-T）、美国国立卫生研究院（NIH）下属的生物标志物协会、早期检测研究网络组织（EDRN）、急性肾损伤网络组织（AKIN）等。

　　“这些组织在临床前肾毒性生物标志物的研究方面都取得了一定的进展。”周晓冰举例介绍，如2007年，PSTC从23种候选肾毒性生物标志物中，挑选出7种，将其数据递交FDA和EMA，2008年获得FDA和EMA的批准在临床前大鼠研究中自愿采用，2010年又获日本PMDA批准。其中，丛生蛋白(clusterin)、肾损伤分子-1(Kim-1)、三叶因子-3(TFF-3)、白蛋白(albumin)作为检测药物肾小管损伤的生物标志物，而尿总蛋白(uTP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)作为检测药物肾小球损伤的生物标志物被认可。PSTC下一阶段的研究目标是，是对已经批准的7种标志物、血清Cys C，以及候选生物标志物尿视黄醇结合蛋白4、α-GST、μ-GST、NAG、NGAL、骨活素、骨桥蛋白进一步开展验证研究。

　　我国NCSED也在大力开展肾毒性生物标志物研究，自2008年开始先后进行了大鼠、犬、猴一系列肾毒性生物标志物的研究，承担了科技部“十一五”重大新药创制专项、科技部“十二五”重大新药创制专项、科技部“十二五”关键技术研究课题中的相关课题。2010年起，还与Sanofi公司联合开展猴肾毒性生物标志物的研究，已分别采用庆大霉素诱导的肾小管损伤模型及多柔比星诱导的肾小球损伤模型，进行了肾毒性生物标志物的研究。

　　 miRNA标志物引领研究新方向

　　“目前广泛应用的肾毒性生物标志物缺乏灵敏度和特异性，并不适用于评价急性肾损伤。在血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）没有明显升高的时候，药物可能已经引起动物肾脏的组织病理学损伤。”周晓冰强调，1914年开始使用BUN、Cr、肾小球滤过率（GFR)评价肾毒性，但其评价的是整体肾功能而非肾损伤，在50％～70%的肾单位出现功能损伤时才出现明显变化，且还受到年龄、性别等多因素影响，不够敏感。因此，需要寻找和确证更加灵敏的肾脏安全性生物标志物。目前，大量新的潜在的临床前肾毒性生物标志物已经被发现和提出，但仍需进一步验证其在临床及临床前的有效性，临床前的生物标志物是否能成功转化到临床使用是关键。

　　随着基因组学的发展，核酸类生物标志物如microRNA（miRNA）和小分子ＲNA等逐渐被深入研究，具有作为生物标志物预测肾毒性的潜力。周晓冰指出，作为调节靶基因翻译的非编码小分子RNA，miＲNA影响着个体发育、细胞凋亡、细胞增殖和分化等一系列生命活动，与许多病理进程密切相关。目前已经有大量的文献报道miRNA可作为多种肿瘤早期发现和诊断的标志物，miRNA-122和miRNA-199也可分别作为肝损伤和急性心肌梗死的标志物。由于miRNA在体液中相对稳定，检测灵敏度高，因此将其作为疾病或脏器损伤的非创伤性生物标志物具有良好的应用前景。“目前，PSTC等肾毒性工作组的重要工作方向就是寻找灵敏的肾毒性miRNA标志物”。

　　“肾毒性生物标志物的发现至最终应用于临床，需要政产研的共同努力。”周晓冰如是说。

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