随着《药品管理法》修订和药品审评审批改革步伐的加快，药品上市许可持有人制度呼之欲出，那么欧美等发达国家实行已久的药品上市许可持有人制度是什么？该制度与我国现行制度相比有什么优势？该制度的实行对药品研发和生产有什么样的影响？

　　 现行药品注册制度设计及缺陷

　　我国现行《药品管理法》以及《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》采用药品注册申请人与生产企业捆绑的模式，且未规定申请批准前和批准后申请人的变更问题。具体表现在：（1）《药品管理法》第二十九条、第三十一条和《药品注册管理办法》第六十五条规定，新药申请人如果不是生产企业或无生产企业的，仅发给新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》的，同时发给药品批准文号。（2）仿制药申请人应当是药品生产企业。（3）《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号）规定，许可批准后可技术转让：申请人不是生产企业的，可申请新药技术转让；申请人有批准文号的，可进行生产技术转让。（4）《药品生产监督管理办法》规定，药品委托生产的委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业。

　　以上规定使药品技术所有权与生产企业捆绑，即非生产企业不能委托生产药品，没有生产企业的申请人不能生产药品。此外，我国对国外生产药品在境内销售实行独立的进口药品注册管理制度，原则规定必须是国外生产的已获得监管机构批准上市药品方可申请进口药品注册。

　　仔细分析上述规定，笔者认为存有以下疑问：

　　第一，新药申请人不是生产企业或没有生产企业，为什么要发新药证书？这样的产品是药品吗？严格意义上说，这样的产品只是含有活性成分，不能称其为药品，因为药品必须要有生产过程的质量保证，并在上市后用于预防、治疗、诊断人的疾病才能称其为药品，因此，没有生产企业的产品在欧美是不可能批准上市的。这样规定的原因可推测为，我国的新药多数是仿制国外已经批准上市的药品，仿的是产品，不是药品，只有活性成分相同，其他的都可能不同，这在近期对仿制药一致性评价讨论中也有共识，相同的产品的活性成分一样，但晶型、工艺、质量控制、说明书等等都不一样。这种规定带来的问题是：申请人只想获得产品注册，对产品的安全性有效性这些作为药品必备属性的认识不透彻，给日后生产和使用带来隐患。

　　第二，规定申请人必须为生产企业才能生产药品，独立的研发单位申报不能获得批准文号，这样的规定使一些研发单位与生产企业达成隐性委托生产协议，使药品质量保证责任义务难以识别和分清，上市后安全性有效性保证责任追究困难。

　　第三，药品生产企业在实际生产中，可能有多个生产地点，整个生产过程可能分布在不同的场地进行，原料药生产、制剂生产、分包装、贴签等场地，在申请人与药品生产企业的协议下，谁负责实际生产过程的质量保证？在审批过程中的现场检查和核查对象应该包括生产全过程的所有场地，但实际情况往往仅针对获得批准文号的生产企业检查，很多生产过程被掩盖，在药品监管部门的监管视野之外。规定委托生产必须是获得批准文号的生产企业委托，导致品种重复申报，生产设施重复建设。

　　第四，药物研发过程和申报上市后任何阶段都可能发生转让，如果临床试验申请人变更怎么办？现行法律法规未规定申请批准前申请人的变更问题，新修订的《药品注册管理办法》征求意见稿（食药监药化管便函〔2013〕163号），拟允许临床试验申请人变更。

　　上述规定有其历史合理性，在药品市场国际化、药品监管全球化的大背景下，上述规定显然无法适应现实监管需要。

　 　欧美等国家上市许可制度解析

　　早在1965年，欧洲经济共同体（EEC）的65/65/EEC指令中就使用“上市许可持有人”（Marketing Authorization Holder，MAH）一词。现行欧盟药品指令2001/83/EC法规EC/726/2004和指令2004/27/EC一直沿用上市许可持有人制度，形成完整的MAH责任义务规定。

　　1906年至今，美国联邦食品药品化妆品法（FDC&A）中没有上市许可持有人一词，只有申请人和申请持有人，但整体申请持有人制度设计与欧盟类似。

　　2004年4月，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）成立。之后日本厚生劳动省对药事法进行了修订，日本新药事法于2005年4月1日生效，引入上市许可人（MAH）制度，实现了从“生产许可（或进口许可）”到“上市许可”的转变。

　　国外上市许可制度的核心——“上市许可”代表药品的技术所有权，申请持有人或MAH对技术所有权或使用权拥有充分的选择权和变更决定权。上市许可制度实质是“质量源于设计”的理念，也贯穿着药品全生命周期的动态风险控制的理念。申请持有人或MAH是药品设计者，药品生产过程是依设计进行的药品安全性有效性实现过程，两者统一不可脱节。因此，上市申请必须包含确定的生产企业信息，并在审批过程中对生产企业合规性进行审评，必要时进行现场检查确认。药品是特殊商品，要保持风险效益平衡的状态，上市前后都要控制风险，既包括对生产过程的控制，也包括对使用环节的控制，如对患者和医生的干预，说明书的风险警示等等，这些影响药品安全性有效性的要素必须在申请持有人或MAH的掌控之下，并维持药品风险效益平衡的状态，如果出现失衡，药品将撤市或停止生产销售使用。

　　在上市许可制度下，允许申请人和MAH或申请持有人的变更，药品研发过程中的技术转让，企业兼并、收购、重组等都可能引发变更。申请人提交的申请材料中把所有的研究参与者、生产过程参与者（全部生产场地）全部体现，便于监管机构核查和现场检查。申请持有人或MAH可以自行生产药品或与其他企业协议生产药品，但必须在申请资料中提交生产场地信息，生产企业发生变更依照以风险为基础的方法评估变更风险，分别采取审批、备案、自行变更等监管措施。

　　从国外上市许可制度来看，申请持有人或MAH履行的义务可以概括为药品安全性、有效性保证义务，具体包括（1）药品上市申报资料提交与保证真实性、合法性义务；（2）持续上市后安全性监测或药物警戒与风险控制义务；（3）标签说明书中有关安全性有效性信息及时修订义务，特别是警示信息修订义务；（4）与科技进步同步的药品标准和生产工艺持续改进义务；（5）许可事项变更或主动停止上市向监管部门提交补充申请或报告义务。这些义务均在法律法规中予以明确界定。

　　药品生产企业履行的主要义务可以概括为质量保证和供应链追溯义务包括：（1）按照GMP或法律要求生产、销售药品义务，接受监管机构现场检查义务。（2）不进行违法生产、销售义务，如禁止生产销售掺假药、违法宣传药品。在MAH制度下，申请持有人或MAH委托其他企业生产药品时需以合同或协议方式约定各自承担责任和义务，申请持有人或MAH选择生产企业会非常慎重，不仅考虑技术秘密问题，更看重企业的质量保证能力和声誉。（3）召回义务。

　　MAH制度的要素可以归结为：（1）临床试验到上市许可各阶段，申请人或持有人可变更；（2）上市许可与生产企业不捆绑，申请持有人或MAH可以自行生产或与其他企业协议生产该药品；（3）药品研发过程参与者、药品生产过程参与者（原料药、制剂、包装、贴签等生产企业、国外生产企业、进口商等）均在技术审评前提前注册（登记），并保持信息持续更新；（4）申请人必须在本地区设立，国外申请人必须有本地区MAH代理；（5）申请持有人或MAH与药品生产企业、分销企业依法履行各自义务，申请持有人或MAH履行全生命周期的有关药品安全性、有效性保证义务，药品生产企业、分销企业的质量保证和供应链追溯义务；（6）上市许可伴随着后续的风险控制措施，甚至撤市，也可恢复上市，使药品处于风险效益的动态平衡状态。

　　 上市许可持有人制度优势分析

　　上市许可持有人制度适合制药行业，因为药品是特殊商品，风险与效益并存。申请持有人或上市许可人（MAH）必须要有风险意识，应以尊重生命、促进健康的责任感和使命感生产药品；要有风险承担能力，更要有药品全生命周期的风险控制能力。上市许可持有人制度的实施使药品注册不是一批了之，根据上市后持续的风险效益评价，批准上市的药品也可以撤市，撤市后采取风险控制措施使药品风险效益平衡，也可以恢复上市。

　　美、欧、日的法律均规定了严格的MAH或申请持有人责任和义务条款，却没有直接提出谁可以成为申请持有人或MAH。从药品上市许可批准情况看，这些国家95%左右的申请人或MAH为制药企业。由于法律规定了严格的责任义务，个人不可能成为申请人或MAH，仅有少数研发单位或批发企业成为MAH或申请持有人。上市许可持有人制度是从责任义务约束机制上使不符合条件者排除在申请者之外。

　　从美、欧、日的情况看，制药企业是研发主体，也是上市许可申请人或MAH的主体，他们是药品研发技术的持有者，拥有技术使用权和决定权，并可通过转让技术或保有技术获得合理的研发回报。申请持有人或MAH会依据自身情况判断是否能够履行法定责任和义务，生产药品是否具有成本效益，从而决定是自己生产，还是协议生产，或者需要完全转让申请持有人或MAH身份，如果转让，只需履行许可变更程序即可。

　　目前，国内一些个人或小型研发单位期望药品上市许可人制度实施，很大程度上是期待上市许可与生产取消绑定，从而获得批件。由此来看，这些个人和研发单位更多的是从上市药品预期获利的目的出发，但对其后续安全性、有效性保证责任义务缺乏考虑。

　　从药物创新规律来看，药物研发具有高投入、高风险的特点。2014年11月，塔夫茨大学药物研发研究中心(Tuffs CSDD)发布最新研究结果：目前开发一个新药的平均成本为25.58亿美元，其中每个上市药物的平均研发成本为13.95亿美元，1995~2007年间进入临床试验的1442个化合物，截至2013年，只有不到12%的药物最终被批准上市。另外，我们也常常听到，某大型跨国制药公司因为隐瞒药品安全风险或者标识中的警示性缺陷而被美国某个州法院判决给予原告几百万元、几千万元甚至上亿元的惩罚性赔偿。如此高额赔偿，显然是由药品研发高风险的特性决定的。

　　遵循药物研发高风险的特性，美、欧、日制定了与MAH制度配套的产品责任法、侵权责任法，并在这些法律中设立了对质量缺陷、警示缺陷的赔偿责任和惩罚性赔偿责任条款，同时实施了产品责任险、不良反应补偿基金等分担企业风险的配套措施，这些配套法律法规和制度是药品安全性、有效性得以保证的驱动力。可见，建立药品上市许可制度，就是建立一种药品风险承担机制，同时也是建立一种药品风险分担机制。

　 　我国需要什么样的上市许可制度

　　当前，我国的药品注册面临诸多挑战，如审评资源有限，申报数量众多积压严重，仿制药低水平重复申报问题突出，创新药数量少，申报资料造假等等。我国需要的是鼓励创新的上市许可制度，而不是鼓励低水平仿制的制度。从某种意义上说，个人和小型研发公司多数只具备仿制能力，不具备风险承担和分担能力。因此在制度设计上，既不排除具备创新能力的个人和小公司成为上市许可持有人的可能性，又要使具备创新能力、质量保证能力、风险承担和风险分担能力的申请人最终成为MAH的主体，这才是制度设计的平衡点和关键。因此，建议我国建立药品上市许可制度时不设MAH的入门条件，但要规定MAH对其上市药品全生命周期的安全性、有效性保证义务以及法律责任，同时，建立配套的侵权责任追究和风险分担机制。

　　以往，我国以仿制药为主的研发和申报注册，使药物研究单位忽视了药品的特殊性，仿产品似乎成了研发的最终目的，认为国外已经上市的药品，安全性、有效性已得到确认，国内批准上市成功率大，因此，申请人趋之若鹜。事实证明，美、欧、日批准上市的产品，有可能同时还批准了风险控制计划，也有可能在上市后不久被撤市，如治疗肠易激综合征的“阿洛司琼”在FDA批准上市8个月后因严重不良反应被撤市；后来，申请持有人采取修改说明书等风险控制措施后，FDA又批准其重新上市。风险管理原理认为，风险是客观存在无法消灭的。药品之所以能够上市是以风险效益的动态平衡为基础的，药物创新也是有风险的，收益越高风险越大，越是创新，MAH越要承受风险。

　　我国药品上市许可制度设计时可借鉴国外的理念，让研发和生产过程参与者透明化，所有参与单位都在申请进入正式审评前注册或登记，便于监管机构日后核查和现场检查。同时，对于申报资料造假的参与者建立黑名单制度，建立列入黑名单参与者申请追溯机制，其参与的所有申请均不予批准，并面向社会公布。

　　上市许可持有人制度是药品注册制度的一次变革，全社会要达成共识——药品上市承载着MAH和监管机构保护公众生命健康的责任，不能以单纯追求经济利益为目的，MAH要对其上市的药品全生命周期安全性、有效性负责，监管机构监督MAH和生产企业履行相关义务。

　　当前，在谁能成为MAH的问题上还存在争议，有的担心个人和研发单位不能承担相应责任义务，有的担心委托生产不能保证产品质量。从国外经验来看，这种担心是不必要的。笔者认为，其实不必规定谁能成为MAH，谁不能成为MAH，而应该从利益机制上约束MAH的义务和责任，特别是对法律责任和退出机制的设计，尤为关键。今年8月18日，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确我国将开展药品上市许可持有人制度试点。可以预期的是，药品上市许可制度将使申请人的行为更加规范，生产企业重复建设减少；MAH基于对药品安全性、有效性保证义务和风险承担的预期和考量，将更加依法慎重地进行生产或协议生产；同时具备风险承担和分担能力的公司将成为MAH的主体，进而促进我国药品申报审批的良性循环。

（作者单位：沈阳药科大学 ）

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