问：仿制药研发中哪些杂质研究缺陷需要在一致性评价中予以关注？

        答：杂质研究与控制是药品研发的重要内容之一，无论是CFDA还是ICH、FDA、MEA的指导原则或技术法规，在原料药合成路线、起始物料、关键物料、关键工艺步骤及参数的合理性论证和风险评估，以及制剂原辅料相容性和关键工艺参数的可行性评估等方面，杂质的产生与控制都是重要的考虑因素。FDA更是明确将杂质研究的某些缺陷作为拒绝产品注册的理由。迄今为止，杂质研究与控制依然是仿制药研发中存在缺陷较为集中的环节，甚至成为注册申请被拒绝的主要原因。统计表明，杂质研究缺陷主要分布于以下几个方面：

        1.杂质谱分析缺失或存在缺陷：杂质谱分析是杂质研究与控制的重要环节和基础，“杂质谱”概念的出现使得杂质研究与控制的基本思路更加清晰，并引发了杂质控制基本策略的深刻变化：杂质谱分析延伸到工艺设计与物料控制环节，更利于质量风险的系统评估与根本性控制；根据杂质谱分析评估确定的各类杂质的风险级别，可以有针对性控制高风险杂质；通过杂质谱分析清晰掌握高风险杂质的来源与去向，使得从杂质产生源头根本控制高风险杂质成为可能，杂质控制从以往被动性的“检测杂质”模式真正走向主动性的“控制杂质”模式；从有限的个别杂质控制阶段提升到杂质的系统把握和有针对性控制的新阶段。因此，从某种程度上讲，没有杂质谱分析作为基础的杂质研究与控制缺失目标和重点，就难以有效控制杂质风险。

        因此，在一致性评价中，要深入理解所用API的生产工艺，科学分析产品中各种潜在工艺杂质（起始物料及其杂质、中间体、副产物、试剂、溶剂、催化剂、降解产物等）；根据API化学结构、辅料特点、制剂工艺，科学分析降解途径和降解产物情况，并辅以合理的强制降解实验予以确证。在杂质谱分析的基础上，掌握高风险杂质的来源、去向和清除情况，依据杂质的风险程度、出现频率、去除难易等信息确定杂质控制的优先级别，制定切实有效的杂质控制策略。重点关注杂质产生的途径——工艺步骤、降解途径与条件等；杂质控制的措施——工艺操作、工艺参数、中间体标准、成品标准等；杂质的控制限度及其依据——权威文献、药典标准、数据库等。

        2.高风险杂质的控制存在缺陷：通过杂质谱分析，掌握产品中的杂质概况，分辨其中哪些是高风险杂质（如遗传毒性杂质、高活性杂质等），哪些是容易产生、难以去除的杂质（异构体、共存物）等，综合这些信息，确定产品中杂质控制的优先级别和控制程序。质量标准中需要根据不同杂质的风险级别和来源情况，甄别毒性杂质与一般杂质、基因毒性杂质与一般毒性杂质、特定杂质与非特定杂质、新增杂质与超量杂质，在此基础上确定控制每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（≤鉴定限度）以及总杂质。

        对这些需要重点监控的杂质的有效控制，是控制产品质量风险的重要抓手。FDA将“未充分论证原料药和制剂中已鉴别且含量高于鉴定限阈值的杂质限度；未充分论证高于鉴定限阈值但未鉴别的特定杂质限度；非特定杂质（如任意未知杂质）拟定的限度超过鉴定限阈值”等作为拒绝受理ANDA的杂质研究典型缺陷。

        3.制剂中未对API工艺杂质进行必要的控制或论证：国内外法规都明确规定，API中对工艺杂质进行了相应控制时，制剂中可以不再特定控制。但前提应是API中的确已进行了相应控制，故需要说明API标准对这些工艺杂质的控制情况，不是说凡是工艺杂质，不管API标准中是否进行了控制，制剂标准中都不需要控制。另外，国内原料药采用文号管理方式，制剂所用API可能是若干年前批准的，当时杂质的控制并不符合所开发制剂的质控要求，或低于国内外现行版药典对该原料药的质控水平，甚至当时并未对这些工艺杂质进行控制，这些情况下，从风险控制的角度会要求制剂中控制这些杂质，或者按当前要求明确提出API的内控标准。

        另外，制剂的杂质分析方法是否能够有效分离出API中的工艺杂质，也需要进行有针对性的验证和说明。FDA在缺陷信中曾明确提出“本品（制剂）杂质分析方法的研究资料缺少能否有效检出API中相关工艺杂质的论证”，表明FDA对制剂中的杂质研究也并非完全不考虑API的工艺杂质。

        从杂质限度方面考虑，一般情况下，标准中指定的特定杂质，不论是已知的还是未知的，可以根据已掌握的安全性信息确定其特定限度：有较高风险的，限度可以比鉴定限（0.10%）更为严格；有些已经掌握了充分的安全性信息的已知杂质，限度可以比鉴定限（0.10%）宽松一些；标准中未指定的未知杂质（“其他单个杂质”），限度不能高于鉴定限（0.10%）。API工艺杂质在制剂杂质检测中同样会出峰，如果不进行特定指定，其限度应为0.10%，那么对于上述第一种情况来讲，宽松了就会带来安全性风险；而对于第二种情况来讲，限度0.10%比API标准中已确认的限度还严格，必要性不大。这两种情况都不利于杂质的有针对性合理控制。实际上，FDA对于制剂中API工艺杂质的针对性控制也很关注，并非完全不考虑。其缺陷信中曾明确提及API工艺杂质限度问题：“本制剂中特定杂质X是API的工艺杂质，其限度不能比API限度更为宽松。”而这种情况通常是FDA拒绝受理的杂质研究典型缺陷。

        4.未控制国外药典标准中控制的某些杂质，也未进行充分合理的论证。如果申报标准中不控制此类杂质，需要进行充分翔实的论证：如果该杂质系降解物，则必须进行控制；如果认定为工艺杂质，以工艺不同为由而不控制该杂质，需要提供详细论证说明，包括从有机化学基本原理，结合文献调研、实际工艺研究信息等充分说明，在申报工艺中的确不会出现该杂质，故不进行控制。不进行充分论证，仅以工艺不同为“挡箭牌”而不控制某些杂质的做法是不可取的。另外，如果国内外药典或其他标准中对某杂质提出了特殊严格的要求（如ppm级别）的已知杂质，表明该杂质风险程度很高，在分析方法的建立和灵敏度等方面的验证以及限度确定等方面，要给予重点研究和严格控制。

        (作者为北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、首席咨询师）

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