2014年，美国和欧洲五国(法国、德国、意大利、西班牙、英国)约有11.22万名恶性黑色素瘤患者，其中超过90%的患者肿瘤为早期并可切除。如果该病发现较晚，预后会较差。

　　当前治疗方案

　　2011年之前，治疗不能切除的恶性黑色素瘤药物是细胞毒药物，如达卡巴嗪，但该类药物治疗反应率低(10%)和生存率低(12个月总生存率是36%)。2011年，两款重要的药物——易普利姆玛(Yervoy，百时美施贵宝)和vemurafenib(Zelboraf，罗氏/基因泰克/第一三共株式会社/中外制药株式会社)获得批准。易普利姆玛属于新一代靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的单克隆抗体。CTLA4是细胞毒性T细胞活化的负调节剂，反应率同样不高(11%)，但反应持久，可持续几年。Vemurafenib（需与罗氏的伴随诊断——Cobas 4800 BRAF V600突变试验一同销售)的靶点是BRAF基因酶V600E突变。该药中位总生存期为3.9个月，超过达卡巴嗪。虽然vemurafenib治疗反应率较高(57%)且快速，但在治疗6个月以内会出现耐药性。易普利姆玛目前用于治疗高达30%的BRAFV600E阳性低肿瘤负荷患者，这体现出其治疗持久反应的潜力。

　　2013年5月，两款靶向治疗药物——dabrafenib(Tafinlar，葛兰素史克)和trametinib(Mekinist，葛兰素史克)，与ThxID-BRAF(BioMérieux公司) 伴随诊断测试同时获得批准。Dabrafenib也能抑制BRAF V600E，而trametinib是第一个用于BRAF V600E和不常见的BRAF V600K突变恶性黑色素的MAPK/ERK(MEK)抑制剂。这两款药物的Ⅲ期研究实现了显著改善无进展生存期的目标。Trametinib治疗的反应率为22%，dabrafenib为52%。dabrafenib和trametinib的组合已被美国食品药品管理局(FDA)授予加速批准用于不能切除或转移性BRAFV600E或BRAFV600K恶性黑色素瘤。其在名为COMBI-D的Ⅲ期试验中表现出了中位无进展生存期9.3个月(dabrafenib单一疗法为8.8个月)、反应率为67%的结果。此外，该组合药物的皮肤过度增生性事件(2%)与单独使用dabrafenib(9%)相比较更低。

　　在研潜力新药

　　目前，有几款BRAF和MEK抑制剂处于晚期临床开发阶段。MEK抑制剂cobimetinib(罗氏/基因泰克/ EXELIXIS)正处在评估与vemurafenib联合治疗效果的Ⅲ期临床试验阶段。在Ⅰb研究阶段，cobimetinib/vemurafenib对BRAF抑制剂初治患者反应率达到了87%。而MEK抑制剂binimetinib(MEK162，诺华/Array)对治疗NRAS突变恶性黑色素瘤(约占该肿瘤的15%~25%)虽然也具有潜力，但反应率仍较低(NRAS和BRAF基因突变患者反应率为20%)。 Binimetinib也正处在Ⅲ期研究中，以评估其和BRAF抑制剂encorafenib(LGX818，诺华)联合应用及encorafenib和vemurafenib单一疗法的对比疗效。

　　程序性细胞死亡蛋白1(PD1)单克隆抗体，是一类新型的免疫检查点抑制剂，目前也有新药进入Ⅲ期临床开发阶段。2013年12月，nivolumab(百时美施贵宝/小野)基于Ⅱ期试验阶段的数据，在日本向监管机构申请批准，这是全球首款提交申请批准的抗PD1药物。Nivolumab在美国和欧洲正在进行3项Ⅲ期临床试验研究。nivolumab的Ⅰb期数据向好：具有很高的反应率(41%)和持久的治疗反应(中位总生存期为20个月)。Nivolumab联合易普利姆玛达到了一个更高的反应率(53%)，治疗反应快速、持久(82%的治疗仍有反应)，中位总生存期达到了前所未有的40个月。然而，免疫联合治疗不良事件发生率和成本也更高，可能会限制其在临床上的应用。Pembrolizumab(MK-3475，默沙东)，是另一款抗PD1治疗药物，也进入了Ⅲ期临床试验阶段。Pembrolizumab已经被FDA授予“突破性疗法”称号，其Ⅲ期研究正在以前接受易普利姆玛的不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤患者中进行。不过，PD1类药物具有最高和最持久的反应率这一推断还有待进一步研究确定。

　　其他免疫治疗方法也正在探索之中。如溶瘤免疫剂talimogene laherparepvec(T-Vec，安进公司)作为修饰后的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)版本，在肿瘤细胞中可选择性复制并激活全身性免疫应答。在Ⅲ期研究中，talimogene laherparepvec的持久反应率为16%，而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)仅为2%。但是，它的中位总生存期却并不具有统计学意义(23.3个月，GM-CSF为18.9个月)。另外，talimogene laherparepvec联合易普利姆玛的方案正在接受Ⅰ/Ⅱ期研究评估。初步数据表明，该组合总有效率为41%，完全缓解率也达到了令人印象深刻的24%。

　　易普利姆玛也被作为Ⅲ级黑色素瘤切除后辅助治疗药物进行测试。Ⅲ期临床试验报告的初步结果显示，易普利姆玛治疗后无复发生存率为26.1个月(安慰剂为17.1个月)。然而，易普利姆玛与免疫相关的3~4级不良事件(42%)和药物治疗相关死亡率(1.1%)较高。     (编译  李 勇)

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