4月10日，美国食品药品管理局（FDA）发布了一项政策调整信息，核心内容是将在单克隆抗体等药物开发中逐步减少、优化或替代现有的动物试验要求，采信基于人工智能的毒性计算模型、细胞系及实验室环境下的类器官毒性测试。FDA称该做法旨在提高药物安全性并加速评估流程，同时减少动物试验，降低研发成本，并最终降低药物价格。同日，FDA还发布了《减少临床前安全性研究中动物试验的路线图》，概述了FDA减少临床前安全性研究中动物实验的战略性分步实施方法。

相关信息一经发布即引起业界广泛关注。如何合理开展药物安全性评价、保障人类用药安全，是值得探讨的问题。

在创新药物研发进程中，动物试验长期承担着药物安全性验证的核心职能，而类器官、人工智能（AI）预测等新方法学正引发能否替代动物试验的争议。笔者认为，动物试验与新方法学应该是“互补性增强”的协同模式，而非“替代性竞争”关系；动物试验在创新药物研发中的恒久价值将与新方法学协同进化，共同为创新药物研发及人类用药安全保驾护航。

保障用药安全 动物试验发挥着安全铆定作用

动物试验在创新药物研发过程中发挥着重要作用，对于保证人用药品安全也起着铆定作用。

“磺胺酏剂”事件曾在美国引起轰动。1935年，生物学家多马克发现了磺胺的抑菌特性。1937年，美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯用二甘醇和水作溶媒，配制了磺胺酏剂，但未做动物试验。不幸的是，这种酏剂造成了107人中毒死亡、300多人急性肾功能衰竭的严重后果。后经动物试验证明，磺胺本身并无毒性，造成中毒死亡的是工业用二甘醇。“磺胺酏剂”事件之后，美国国会通过了《美国联邦食品、药品和化妆品法案》，规定新药必须进行动物毒性试验，但对毒性试验的动物数量、观察指标、试验项目等方面并没有作出明确要求。

1959年至1962年期间发生了“反应停”事件。当时，全世界超过1万名婴儿出现“海豹肢”畸形，是患儿母亲在妊娠期间服用沙利度胺（反应停）所致。造成这场事件的主要原因之一是沙利度胺未经过严格的临床前药理实验，也就是缺少严谨的动物试验。这使得《Kefauver-Harris修正案》很快发布，确定了新药的安全性必须通过新药临床试验申请前的动物毒理学试验和新药上市许可申请前的临床安全性评价。目前，世界各国制定的药物非临床评价研究指导原则，都确定了动物试验的种属选择依据、组别分配、指标检测以及结果分析和对人毒性风险的预测等，这对药害事件的减少以及创新医药的成功研发起到了安全铆定作用。特别是对于治疗或预防由化学、生物、放射、核物质（CBRN）引起的严重威胁人体生命健康疾病的特殊药物，如果开展人体有效性试验不符合伦理或现场试验不可行，药品监管机构只能基于充分的和良好对照的动物试验数据及其他支持性数据，确定该药物是否带来临床获益。

提升预测水平 新方法学可补充完善动物试验

创新药物非临床评价研究中，动物试验的核心作用之一是预测药物在人体内发生的反应，从而保证临床试验的顺利开展，有效减少药害事件的发生。

但动物与人存在种属差异，必然存在部分临床反应的预测盲区等。随着科技进步和社会经济水平的提升，人类对于药物安全性的要求不断提高，但能被发现并可应用于药物研发的靶点有限，药物研发难度及投入逐年增加。在此背景下，为提高创新药物研发成功率，业界对于创新药物非临床评价研究的临床预测水平的要求越来越高，需要新技术解决目前动物试验存在的不足。

例如，在全身动物性试验中，一些罕见和特殊毒性的风险识别存在困难；在磷脂沉积症、血管炎和线粒体毒性方面，动物所展示的毒性特点与人差距相对较大；另外，缺乏可预测的动物模型时（例如，现有物种中没有药物靶点等），非临床评价研究难以采用动物试验预测人体毒性等问题，无法实现临床预测性。

此时，以类器官、以器官芯片和AI为代表的新方法学，通过模拟人体生理机制与高通量数据分析，可弥补动物试验存在的短板，形成“互补性增强”的协同模式。

类器官技术通过体外三维培养来源于患者的肿瘤或正常组织，可复现其遗传特征与药物反应异质性，在特异质方面提升了临床前预测水平。例如，清华大学团队开发的均一化类器官平台成功预测了21例癌症患者对31种抗肿瘤药物的敏感性，准确率达81%，揭示了显著的个体化治疗反应差异。

器官芯片通过微流控技术可以模拟多器官串联的生理功能。例如，肝-肠-肾芯片系统能够实时监测药物代谢产物的跨器官毒性。研究显示，其预测药物肝毒性的准确率相比传统细胞模型有所提高。

AI技术通过整合基因组、代谢组和临床等多源数据，构建起精准的预测模型，可以提升动物试验的临床预测水平。例如，美国Emulate公司结合肺芯片与AI算法，成功预测出新冠疫苗诱导免疫风暴的风险。在剂量优化方面，AI通过分析数万例动物试验数据，就能够降低药物代谢动力学（PK/PD）的预测误差。此外，AI还能识别动物与人类在药物反应机制上的差异模式，从而指导设计更具针对性的动物试验方案，提升动物试验的临床预测能力。

但这些新方法学还不能完全替代动物试验。自1938年《美国联邦食品、药品和化妆品法案》将动物试验确立为药物审批的法定程序以来，动物试验作为“金标准”在复杂生物系统的整体性评估中展现出了不可替代的价值。

推动协同进化 兼顾效率与安全的创新路径

笔者认为，动物试验与新方法学并非零和博弈，而应协同进化。

当前，新方法学与动物试验正在形成协同发展的三阶段验证体系，达到了提升药物研发效率和兼顾动物福利的有效平衡。在初筛阶段，类器官与器官芯片可进行高通量药物筛选与毒性初评；在确证阶段，转基因动物和灵长类动物用于验证系统性毒性与免疫反应，保障复杂生理机制的全面评估；在优化阶段，AI模型通过分析代谢网络图谱等多源数据，反向优化实验设计，聚焦于高风险指标，从而提升动物试验效率与临床预测准确性。FDA的一项试点项目显示，采用“类器官初筛+灵长类验证+AI模拟”的三阶段模型，新药临床前研发周期缩短25%，同时减少42%的伦理争议，标志着科技与动物试验之间可逐步实现科学与伦理的平衡。

动物试验的恒久价值在于其可作为复杂生物系统的“终极验证者”；而新方法学则通过精准化、个体化与高效化的优势，系统性填补动物试验模型的预测盲区。二者协同可以尝试解决临床不可预测症状，更可以推动药物研发从“经验驱动”向“数据驱动”的范式转型，为全球监管科学提供兼顾效率与安全的创新路径。

转基因动物与新方法学的深度融合

在创新药物研发的安全性评价体系中，动物试验的核心价值体现在其对复杂生理系统的整体性验证能力。新方法学的引入非但未削弱其科学地位，反而通过精准化、高效化及伦理优化三个维度实现动物模型的技术迭代，进而重构其应用范式。

新方法学融合驱动动物试验转型升级

随着CRISPR-Cas9与碱基编辑等基因编辑技术的快速发展，动物模型正从传统的单靶点修饰迈向系统性仿生构建，实现“人类化”升级。同时，基因编辑技术与单细胞转录组测序的协同应用，使研究人员能实时解析药物作用下细胞的变化过程，增强机制研究的精度。除模型升级外，动物试验也在数字技术的赋能下加速向数据驱动转型。多组学整合与AI算法的引入，为实验提供精准预测和动态调控的能力。

模块化实验体系高效配置动物资源

在3R原则（替代、减少、优化）指导下，模块化实验体系正在重塑药物毒性评估流程，通过体外技术与动物试验的阶梯式验证，实现科学性与伦理性的双重优化。例如，在初筛阶段，斑马鱼胚胎毒性测试（FET）因其高通量与96小时快速响应能力，可替代啮齿类急性毒性试验，并与动物慢性毒性试验数据形成互补验证链条。在机制验证阶段，研究者可依据类器官实验提示的特定毒性风险，在转基因动物模型中进行靶向机制验证。实际应用中，恒瑞医药采用“肝脏芯片初筛-PD-1人源化小鼠靶向验证”的模式，压缩了免疫检查点抑制剂的临床前开发成本。模块化策略不仅提高了实验效率，也为动物试验的合理使用与监管合规提供了可持续路径。

伦理-监管协同框架构建双重保障机制

在科技持续演进的推动下，动物试验的监管体系正迈向智能化与可持续发展。例如，动态监测技术如植入式微型生物传感器，已实现对试验动物脑电活动、血压等关键生理指标的连续记录，不仅提升了数据的时空分辨率，还减少了解剖取样需求，显著降低试验对动物的侵入性操作。同时，智能伦理评估系统的引入也使伦理监管更具前瞻性与效率，欧洲药品管理局开发的AI伦理审查系统，通过机器学习分析历史实验数据，智能评估动物使用的必要性，降低了伦理争议的发生率。技术与制度的协同进步，正在构建一个以科学性、透明度与伦理责任为核心的可持续动物试验体系。

协同进化并非被动适应，而是主动引领药物安全评估体系的范式变革——在可预见的未来，动物试验在完成系统评价的同时将聚焦于跨物种复杂机制的终极验证，而新方法学则承担高通量筛选与精准预测职能，共同构筑人用药品安全的动态防护网络。

（作者：中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员、赛赋医药首席科学家 王全军）

(责任编辑：刘鹤)