摘要

　　聚焦当前上市许可与生产许可合一管理模式的问题弊端展开深入剖析，并针对药品上市许可持有人制度的举措内涵和主要做法进行阐释，提取其改革亮点，评估其改革成效，进一步判断其目标实现度，同时对其潜在风险进行预判。

　　关键词：药品上市许可持有人；政策分析；绩效评估

　　一、问题导向

　　根据现行《药品管理法》，我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的管理模式，仅允许药品生产企业取得药品批准文号。随着时代的发展，这种药品注册与生产许可“捆绑”的模式弊端日益凸显：

　　一是药品研发创新动力不足。由于在原先的药品管理体制下，上市许可证和生产许可证被相互捆绑，二者缺一不可。因此，要实现医药研究成果的有效转化，研发者不得不自行筹资建厂，必须投资药品研究和开发的全过程，势必会大大增加研发者的经济负担，“从而导致他们无法进行药物更深层次的研究”；或者以短期利益为导向，选择“卖青苗”，在成果形成的早期，忍痛将其出售，进行技术转让，从而既无法深度参与并获得成果转化的红利，也不再关心药品的进一步改进和完善[1]。甚至还有一些研发者“采用‘暗箱操作’的手法私下多次转让、分段转让或‘重复研发’，导致药品研发低水平重复和创新乏力等一系列问题”[2]。

　　二是行业资源配置效率低下。一些生产企业为了追求利益最大化，甚至将“批文号”作为资本，在无视药品安全的前提下，不断扩大药厂生产的品种或建设新的生产线，导致低层次重复、低水平发展的表面“繁荣”，而实际上出现设备重复或空置浪费的混乱状况[3]。更有少数企业“以剂型、包装、规格等不同为由重复申报批准文号，造成上市许可泛滥和空置，影响我国制药行业的良性有序发展和创新”[4]。

　　三是相关主体法律权责不清。当前的药品生产许可制度难以落实药品全生命周期中的法律责任，药品研发主体、生产主体、经营主体以及医疗机构之间的权责并不清晰，责任界定出现“碎片化”现象，任一主体都无法对药品质量风险进行全过程监控并承担全部责任。“尤其是现行制度没有明确规定研发者的法律责任，导致研发者以技术转让为由将质量责任转移至生产企业，从而使药品质量无法自始至终地得到一致性保障，更无法有效地形成上市后药品的不良反应监测和改进”[5]，从而难以真正地保护消费者。

　　四是政府行政资源浪费。“捆绑”监管虽然曾经起到了严格监管的作用，但由于该制度内在的不足，导致监管部门把大量资源浪费在低水平重复申报的审评审批上，无法形成有效的药品全生命周期监管，无力推动药品产业创新，也难建立科学、有效的药品监管体制[6]。

　　二、药品上市许可持有人制度的内涵

　　药品上市许可持有人制度（marketingauthorizationholder，MAH）是采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。

　　与原先的药品注册与生产许可“捆绑”模式相比，MAH制度的创新意义主要体现在三个维度上：

　　一是“扩围”，将药品注册申请人的外延拓展到研究机构以及研究人员，不再局限于原先的药品生产企业，研究机构和人员只要提交药品上市申请并获得相应的上市许可及批准文号之后，便能够以药品上市许可持有人身份参与到药品生产、经营环节之中；

　　二是“代工”，由于药品上市许可和生产许可实现了“解绑”，因而药品上市许可持有人能够委托其它具有相应资质和能力的药品生产企业（仅限于试点区域内）为其代工生产药品，避免了持有人的负担；

　　三是“更替”，申请人或持有人具有更加灵活的自主权，可以在“药品上市许可相关申请已受理、尚未审批阶段或获得批准后”等各环节各阶段，提出“变更申请人、持有人及受托生产企业”的补充申请[7]。

　　2015年11月，全国人大发布《全国人大常委会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，明确授权北京、上海等10省市进行试点。国务院及原国家食品药品监督管理总局也相继制定相应的文件，如《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）、《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号）等。

　　MAH制度改革的要义在于为药品研发的供给端和需求端搭建桥梁，由专业的药品研发企业、科研机构和科研人员开展研发活动，而具有药品生产资质和能力的企业则承担具体的生产功能，旨在推动其存量生产资源供给侧改革，二者分工协同，实现强强联合，从而充分提升制药企业的生产产能利用率，并在一定程度上突破土地资源和环境资源的约束。同时，通过从源头强化研发者责任，生产质量也有望得到更好提升。

　　三、上海市MAH改革试点的实施路径[8]

　　上海市自2012年7月起就启动了关于“药品上市许可持有人制度”的课题研究，2015年4月形成了初步试点方案并上报原国家食药总局，同时积极参与国家组织的MAH制度设计。2015年11月，全国人大明确授权试点后，上海市迅速推行了相应的配套改革举措。聚焦上海市的MAH改革试点，其在落实国家层面改革举措的过程中，密切结合自身特点，充分发挥自身在生物医药研发领域的资源优势，牢牢把握“研发主体激励”这一主线，建立了“以创新激励为导向的监管机制”，多措并举以提升研发主体的风险承担能力，从而有效地增强研发主体的参与度和活跃度。

　　一是通过广泛的动员机制，积极引入创新主体。积极宣传发动，搭建平台组织企业结对试点。上海市多次召开培训和宣传会议，及时宣贯国家最新政策，引导注册申请人申报成为持有人；组建了上海市药物创新企业促进联盟，搭建平台促进企业结对试点，得到了业界的积极响应，创新联盟已成为上海推进试点工作的骨干力量。2017年6月22日，上海市举办“药品上市许可持有人制度高峰论坛”。会议邀请了原国家食药总局、美国FDA等相关领导进行主题演讲，并围绕进一步推动药品上市许可持有人制度试点、鼓励药物创新等热点议题进行了深入交流和探讨。

　　二是基于严格的遴选机制，落实质量主体责任。遴选试点对象，重点深入推进。上海市遴选了10家申报主体作为试点对象重点推进，涵盖了创新药、仿制药、整体搬迁、委托生产、集团持有等全部的试点类型。同时明确试点单位应当通过建立“四个一”来落实质量主体责任，即一整套覆盖药品全生命周期的质量管理制度，一整套包括生产、销售、配送等委托质量协议，一支与质量管控组织架构相适应的管理团队，以及一整套切实可行的应急处置措施。

　　三是建立系统的规范机制，确立监管服务方式。结合上海实际，在全国率先出台具体实施方案和办事指南。2016年7月25日，《上海市人民政府办公厅关于转发市食品药品监管局制订的〈上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案〉的通知》正式印发实施，并于8月3日在“中国上海”政府网站、市食品监管部门政务网站“药品上市许可持有人制度试点工作”专栏内对外公开发布，相关政策解读和《药品上市许可持有人注册申请办事指南》也同步公开上网。

　　四是依据健全的契约机制，明确风险防控原则。围绕落实企业质量管控责任，组织研究制定委托生产经营质量协议撰写指南。落实委托生产经营中持有人和受托方的质量管控责任，对强化风险防控，保障上市药品安全、有效、质量可控至关重要。为此，上海市组织相关行业协会，先后研究制定并发布《委托生产质量协议撰写指南》《委托经营质量协议撰写指南》，为企业落实质量管控责任提供指导。

　　五是形成高效的服务机制，实施全程跟踪服务。围绕提供高效便捷服务，组建上海药品审评核查中心，建立申报审查绿色通道。2016年7月13日，上海市新组建了上海药品审评核查中心，为创新研发审评审批、加强事中事后监管提供全方位的监管服务。同时，专门成立了药品上市许可持有人工作小组，对试点品种建立“一品一档”，落实专人，主动提前介入、开辟绿色通道、实施全程跟踪服务。

　　六是实行协同的监管机制，划分跨省监管职责。围绕落实全程风险防控，研究制定事中事后监管制度。药品上市许可持有人制度对跨省委托生产销售明确监管责任、落实风险防控提出了新的挑战。为此，上海市积极组织力量开展了上市后监管的专题研究，起草了《江浙沪药品上市许可持有人制度跨省监管规定》，重点对跨省监管职责划分、协调沟通、联合检查以及案件查处等方面提出了细化要求，为事中事后监管提供制度保障。同时三省市签订药品检查机构战略合作备忘录，实现监管资源共享、检查人员互派、检查结果互认，提升监管能力。

　　七是通过专业的救济机制，引入多元保险主体。围绕落实企业质量安全责任承担能力，打造专项资金+商业保险的风险救济模式。为最大限度保障患者权益，上海试点持有人应当按规定购买商业责任险。由上海市张江高科技园区管理委员会出资设立5000万元额度的专项风险保障资金，对注册在张江核心区内的持有人和受托生产企业提供风险救济保障，对可能出现的风险实行先行理赔，并为企业购买商业责任险提供30%~50%的保费补贴。同时，上海市组织相关保险公司和企业，结合国内实际，制定了包括产品责任险、临床试验责任险以及错误与疏漏责任险、产品召回在内的一揽子商业责任险方案，为强化企业的风险承担能力提供了坚实保障。

　　四、改革成效

　　上海市的相关改革举措得到了原国家食品药品监督管理总局的高度评价，原总局领导多次在上海召开MAH经验交流会议，充分肯定了上海的改革成效。上海市的药品研发机构、生产企业积极申报参与试点。截至2018年5月底，该市已有39家申请单位提交了102件MAH试点的注册申请，涉及具体品种59个，有32个用于治疗肿瘤、代谢等重大疑难疾病的试点品种，是具有自主知识产权、尚未在国内外上市的“全球新”1类新药。申请单位覆盖了试点的全部5种类型，其中超过七成为研发机构；采取委托生产方式的占到78%，跨省委托主要集中在江浙两省。对产业发展的促进作用也十分显著，2017年上海生物医药产业的经济总量达3046亿元，其中制造业主营业务收入达1093亿元，首次突破千亿元大关[9]。

　　同时，试点工作研究制定了一整套可复制、可推广的制度，并形成了相关案例。目前，试点实施方案、委托质量协议撰写指南指导形成了和记黄埔和合全药业等若干案例，安达保险、太平洋保险等8家公司相继推出了相应的商业责任险，专项风险保障资金已向4家研发机构提供相应的保费补贴。

　　五、试点工作展望

　　MAH改革极大地激发了创新活力。参与试点的研发机构和生产企业均认为实施药品上市许可持有人制度将很好保护创新者权益，优化资源整合，减少低水平重复建设，加快新药上市；同时提高了持有人的主体责任意识，推动了供给侧的改革，激发了企业的活力，促进了上海生物医药产业的发展。据百济神州（上海）生物科技有限公司介绍，以其申请的某生物制品为例，实施上市许可持有人制度试点将为其节省约5亿元人民币建厂成本，预计产品上市时间可缩短约3~4年。据再鼎医药（上海）有限公司介绍，以其申请的某化学药品为例，实施试点将为其节省约1亿元人民币的建厂成本和2~3年上市时间。

　　随着药品上市许可持有人制度的全面实施，将会催生出一大批本土研发的创新药、明星药，更好地保障新时代人民对美好健康生活的需要；将会进一步激发上海药物创新研发要素集聚的优势，挣脱环境和土地资源限制，促进本市生物医药产业发展，助推科技创新中心建设；将会孕育壮大若干“独角兽”企业，促进强强联合、做强做大，进而推动长三角生物医药产业高质量一体化发展。（作者简介：董阳，博士后，中国科协创新战略研究院助理研究员。研究方向 ：监管绩效评估、创新治理）

　　来源：董阳.药品上市许可持有人制度改革的政策分析——以上海市试点经验为例[J]. 中国食品药品监管. 2019.01(180)：32-36.

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