距离某些蛋白质产品从作为药品监管过渡到作为生物制品监管仅剩不到三周的时间，美国FDA于3月4日发布《生物制品价格竞争与创新法案中“视为许可”条款问答》定稿指南，澄清3月23日之后在竞争激烈的胰岛素领域，哪些类型的生物类似药和可互换申请可以提交，哪些不可以提交。该定稿指南修订了2018年的指南草案。

　　在定稿指南中，FDA表示，根据351(a)获得独立生物制品许可申请的持有人不得使用351(k)途径将自己的参照产品的“授权”生物类似药或可互换产品推向市场。“因为351(k)申请必须确定根据351(a)许可的单一生物制品，针对该生物制品评估拟议生物类似药或可互换生物制品，定稿指南中明确指出，该参照产品必须是‘另一生物制品’。”FDA表示，“这并不排除351(a)许可持有人在351(k)下寻求产品许可的权利，但是此类351(k)许可不能将其自己的根据351(a)许可的产品作为参照产品。而是需要参照其它351(a)许可产品。”

　　我们提炼一下，351(a)是原研生物药许可路径，351(k)是生物类似药许可路径。在过渡为生物制品之前，这些视为许可产品的原研商中有一些推出了参照自己产品的“授权”仿制药。而在过渡之后，原研商不能把原先参照自己的原研生物药的“授权”产品作为生物类似药推出，因为参照产品必须为另一生物制品，不能是自己的原研产品。

　　在小分子领域，面临仿制药竞争威胁的原研商通常会在自己的保密协议下以较低的价格推出授权仿制药，但并没有专门针对生物制品的类似法规。在对指南草案的反馈意见中，礼来曾寻求FDA的保证：即使对同一生物制品寻求单独的351(k)许可，351(a)许可的持有人也可以保留其351(a)的身份。公司还要求FDA澄清，351(a)许可持有人可以提交参照其自身产品的351(k)生物类似药或可互换申请，提出“品牌生物类似药”或“授权生物产品”的概念。

　　一字之差

　　FDA声明，351(a)许可持有人不能在351(k)申请中参照其自己的产品，但可以参照其它根据351(a)许可的产品。下面我们来看看涉及这方面的问题19草案与定稿之间的差异：

       问题19：

　　作为“视为”351(a)BLA的生物制品申请持有人，是否可以根据PHS法案351(k)节寻求对另一根据PHS法案351(a)许可的生物制品的生物类似性或可互换性的决定？

　　指南草案回答

　　任何人（包括作为“视为”351(a)BLA的生物制品申请许可人）都可以根据PHS法案351(k)节的规定，对根据PHS法案351(a)节许可或视为许可的一个生物制品的拟议生物类似或可互换产品建立生物类似行或可互换性。

　　定稿指南回答

　　任何人（包括作为“视为”351(a)BLA的生物制品申请许可人）都可以根据PHS法案351(k)节的规定，对根据PHS法案351(a)节许可或视为许可的另一生物制品的拟议生物类似或可互换产品建立生物类似行或可互换性。

　　其它变化

　　定稿指南还修订反映了蛋白质法定定义的变化，现在“蛋白质”术语的解释为“具有明确定义的序列且大小大于40个氨基酸的任何α氨基酸聚合物”。【FDA最终确定生物制品定义，依据氨基酸序列大小定义蛋白质2020/02/24】

　　定稿指南中的新内容是有关过渡产品申办人需要在3月23日至6月30日之间更新FDA电子药品注册和登记系统中（eDRLS）的产品登记信息，从而反映从NDA到BLA的申请号前缀的变化。FDA指出，“将已获批NDA视为BLA并相应更新生物产品的eDRLS登记信息以更改申请号的前缀将不会导致需要新的国家药品代码（NDC）。”

　　FDA表示，“因此，在申请持有人没有进行其它需要新NDC代码的变更的情况下，根据FD&C法案批准的生物制品在NDA视为BLA后，将保留其当前的NDC代码。这将为制药商和跟踪药品和生物制品的数据库和药房系统提供一致性。”

　　FDA还针对过渡产品标签合规政策提供了更多澄清。FDA表示，为了让申请持有人用尽现有库存，在2025年3月22日之前,“通常不打算反对根据视为BLA上市但不符合BLA标签要求的生物制品标签。”

　　另外，在与即将到来的过渡日期有关的其它行动中，FDA撤销了2006年发布的关于胰腺酶产品（PEP）的NDA指南。此类产品受过渡条款影响,在3月23日之后可能无法提交NDA。FDA表示，预计将有不同的考虑因素可能会指导拟在BLA中提交的胰腺酶产品的开发，并计划发布指南说明有关已撤销指南中描述的概念将如何应用于根据PHS法案提交的胰腺酶产品，包括将有关胰腺酶产品使用的各种类型的数据和信息集成到BLA中的程度。

(责任编辑：申杨)