监管科学 | EMA监管科学2025:战略思考 (节选)

  • 2020-06-27 09:55
  • 作者:徐非 左禹
  • 来源:中国食品药品网

  推进药品监管科学,是当今世界药品监管机构实现药品监管现代化的重大战略选择。在推进药品监管科学发展中,许多国家和地区制定了药品监管科学战略,从全局和战略上规划药品监管科学发展的目标、重点和方向等。2020年3月,欧洲药品监督管理局(EMA)发布《EMA 监管科学2025:战略思考》,旨在建立一个更具适应性的监管体系,鼓励药物创新。该文件包括九部分:EMA局长Guido Rasi教授所作的前言、人用药发展愿景、兽药发展愿景、监管框架简介、战略思考、人用药监管科学的五个战略目标、兽药监管科学的四个战略目标、共同协作—国际监管科学合作以及缩略词表。为加快推动我国药品监管科学研究的深入开展,现将《EMA 监管科学2025:战略思考》(不含兽药部分)翻译出来,供研究参考。


EMA监管科学2025:战略思考

(节 选)

徐非  左禹  译


精彩论述:


  1.监管科学是指应用于药品质量、安全性和疗效评估的一系列科学学科,并在药品的整个生命周期内为管理决策提供信息。它包括基础和应用生物医学以及社会科学,旨在开发监管标准和工具。


  Regulatory science is defined as the range of scientific disciplines that are applied to the quality, safety and efficacy assessment of medicinal products and that inform regulatory decision-making throughout the lifecycle of a medicine. It encompasses basic and applied biomedical and social sciences and contributes to the development of regulatory standards and tools.


  2.近些年,创新步伐急剧加速,越来越多的药物通过整合不同技术而提供医疗解决方案,监管机构需要做好准备,以支持日益复杂的药物研发,促进和保护人类和动物健康。


  The pace of innovation has accelerated dramatically in recent years and regulators need to be ready to support the development of increasingly complex medicines that more and more deliver healthcare solutions by converging different technologies to promote and protect human and animal health.


  3.为强化其保护人类健康的使命,EMA必须助力推动监管科学和创新转化为不断发展的医疗体系中患者对药物的可及性。


  To underpin its mission of protecting human health, EMA must catalyse and enable regulatory science and innovation to be translated into patient access to medicines in evolving healthcare systems.


  4.在应对创新带来的共同挑战方面开展国际合作,有助于通过联合解决问题、资源汇集、能力建设以及监管工具、标准的趋同,解决这些复杂问题。


  International cooperation in dealing with the common challenges posed by innovation helps solve these complexities through joint problem solving, resource pooling, capacity building and the convergence of regulatory tools and standards.


前言


(Guido Rasi教授,EMA局长)


  EMA的座右铭是“科学、药品、健康”,这意味着科学是我们努力确保患者和动物药品可及、满足公众健康福祉所做的一切工作的基础。


  近些年,创新步伐急剧加速,越来越多的药物通过整合不同技术而提供医疗解决方案,监管机构需要做好准备,以支持日益复杂的药物研发,促进和保护人类和动物健康。


  从全球视野来看,在我所到国家和地区,人们对视界扫描活动表示了极大的兴趣,这些活动旨在确定可能会影响监管体系的科学和技术的关键创新。


  我们有责任不断挑战我们的监管能力:


  √我们准备好与诸如大数据、精准医学、新型制造、新型临床试验设计和合成生物学革命等新兴科技创新接轨了吗?


  √我们是否具备必要的技能、能力,是否确实能够获取所需要的特定专业知识?


  √我们是否正在制定新的指南或提供充足的建议以促使这些创新科技的应用和转化?


  这就是我要求科学委员会主席思考这些问题并提出我们未来的监管科学战略的原因,这一战略是通过公开征求意见和召开研讨会的形式听取了主要利益相关者的意见而制定的。


  在我们必须承受英国脱欧带来的扰乱的同时,欧洲药品监管网络在未来5-10年需要面对迎面而来的更多挑战。在很多领域,需要全欧洲监管力量加强协作,以优化创新环境、提升新药可及性(“更多的欧洲参与医疗保健”)。在兽药方面,未来几年,我们将面临“兽药监管法令(EU)2019/6”实施所带来的直接挑战。但同时,我们必须将目光看得更长远,在“兽药监管法令(EU)2019/6”之外,迎接新技术及其转化为兽药研发带来的机遇和挑战。


  这一战略的产出将是接下来由欧盟成员国、欧盟委员会和我们的利益相关者制定下一个《欧洲监管网络2025战略》的关键要素。这一战略将使我们跟上发展的步伐,确定科学和医疗体系之间的差距,并团结众多利益相关者力量弥合这些差距。


人用药发展愿景


  “为强化其保护人类健康的使命,EMA必须助力推动监管科学和创新转化为不断发展的医疗体系中患者对药物的可及性。”


  人用药发展战略目标和核心建议包括:


  1.促进科学与技术在药物研发中的融合


  √支持精准医学、生物标记物和“组学”的发展;


  √支持先进治疗药物(ATMPs)转化为患者治疗方案;


  √推进和投资PRIME计划;


  √促进新型制造技术的应用;


  √建立评价医疗器械、体外诊断试剂和边缘产品的综合评估路径;


  √提高对纳米技术和医药新材料的认知和监管对策;


  √促进药物研发各环节监管建议的多样化和一体化。


  2.推动协同证据的生成,提升评估的科学质量


  √使用非临床模型和遵循3Rs原则;


  √促进临床试验创新;


  √开发针对新兴临床数据生成的监管框架;


  √扩大获益-风险评估和交流;


  √投资特殊人群行动计划;


  √优化建模、仿真与外推能力;


  √利用数字技术和人工智能进行决策。


  3.与医疗保健系统合作,促进以患者为中心的药物可及


  √助力于卫生技术评估机构(HTA)对创新药物的准备和下游决策;


  √通过与支付方协作实现从评估到可及的桥接;


  √强化证据生成中的患者相关性;


  √推进高质量真实世界数据(RWD)在决策中的应用;


  √发展监管网络能力并与专家合作,以处理大数据;


  √以电子格式呈现强化的产品信息(ePI);


  √促进医疗系统中生物仿制药的应用及接受度;


  √进一步促进外部参与和沟通,以提升对欧盟监管体系的信任和信心。


  4.应对新出现的健康威胁和治疗可及性方面的挑战


  √执行EMA的健康威胁计划,圈定资源并改进准备方法;


  √继续支持新的抗生素及其替代物的开发;


  √促进全球合作,预测和解决供应问题;


  √支持疫苗研发、审批和上市后监测的创新方法;


  √支持“老药新用”框架的制定和实施。


  5.支持和利用监管科学中的研究和创新


  √与学术、研究中心发展监管网络主导的伙伴关系,开展监管科学战略领域的研究


  √利用学术机构及监管网络科学家之间的合作,解决快速出现的监管科学研究问题;


  √识别和获取整个欧洲和国际社会的最优专业知识;


  √在整个网络及其利益相关者中推广和交流专业知识、技能和创新点。


兽药发展愿景(略)


一、简介—监管框架


  欧洲药品监管系统(欧盟网络或EMRN)是一个由欧洲经济区成员国的药品监管机构(人药和兽药)、EMA和欧盟委员会共同组成的协作网络。这一独特的系统服务于欧洲4亿多人口。


  这一监管网络的终极目标是通过药品监管来促进和保护其所服务群体的健康,这意味着要保障欧洲的人和动物都能及时得到安全、有效、质量合格的药品供应,同时获得药品使用的必要信息,并对其治疗方案具有知情选择权。


  此外,欧盟监管网络还负责提供监管环境,以支持新药、改良药物的创新和开发,从而满足人类和动物的健康需求。为此,他们必须主动参与和促进监管科学发展,并与所有利益相关者保持密切工作联系。


  什么是监管科学?


  监管科学是指应用于药品质量、安全性和疗效评估的一系列科学学科,并在药品的整个生命周期内为管理决策提供信息。它包括基础和应用生物医学以及社会科学,旨在开发监管标准和工具。


  随着科学和技术的不断进步,潜在的新的治疗和诊断工具随之出现,监管科学必须与之齐头并进,才能正确、严格、有效地对这些产品加以评估。对监管科学进程产生重大影响的转化研究包括细胞疗法、基于基因组学的诊断、药械组合产品、新型临床试验设计、预测毒理学、真实世界证据、大数据及人工智能。


  公共健康目标


  该文件中所述关于监管科学的潜在研究领域的思考认识到,科学、技术和信息(数量、处理和传播)正在迅速改变整个社会,特别是药物研发,监管机构必须跟上这一步伐。


  因此,欧盟监管网络必须能够获取最好、最新的科学数据、可用的方法和工具,在此基础之上做出决策。我们同时还意识到,监管机构只是决策链上其中的一个要素,监管机构在各个层面保持和扩大与利益相关者、合作伙伴的协作,这对保障患者、动物、医护人员获得其所需药品及获取其赖以做出使用决定的药品信息来说,尤为重要。文件中拟定的目标、建议和行动旨在确保监管机构在未来几年能够进一步保护公众健康,为欧洲居民提供最佳的药品监管。同时,这些目标、建议和行动也有助于联合国若干可持续发展目标的实现,其中主要是可持续发展目标3(3.4,3.D)。


  谁是我们的利益相关者?


  我们所做的工作最终是为了患者和动物的利益。他们以及治疗他们的医疗专家是我们监管使命的核心。为了更好地服务他们,并通过他们拓展到服务整个社会,我们必须同时满足学术和研究团体、其他监管机构和政府机构的需求,这其中包括卫生技术评估机构、支付方和制药企业。这些利益相关者组成的多元化群体在监管网络的发展中各自扮演着不同的角色。


二、战略思考


  这一战略思考就EMA即将参与的关键领域提出了工作建议,目的是确保EMA即使在面对全新的科学挑战的情况下也能拥有监管工具,以继续支持监管网络的工作并实现其不断发展的使命。该文件确定了人用药的五个战略目标和兽药相应的四个战略目标,提出了需要支持这些项目的核心建议和优先行动。


  战略中的目标和建议是与众多利益相关者合作提出的。


  战略目标和建议是如何提出的?


  EMA及其七个科学委员会在欧盟药品监管网络中发挥着核心作用,他们必须定期参与推进监管科学发展,这一进程是由EMA多年工作计划规划和监督的,并由其科学协调委员会(SciCoBo)进行协调。


  在2016年进行的一项环境影响评估中,我们认识到了进行战略思考的必要性。这项工作的目的是实现有限监管网络资源的最优分配,确保监管资源向影响最大的地区倾斜。随着英国退出欧盟,这一需求变得更加迫切。


  战略思考工作开始前,2017年EMA科学协调委员会要求编写了一份详细的基础报告,展望对EMA和监管网络运行产生影响的科学、技术和监管方面的主要趋势。这一报告建立在EMA在许多领域已经开展的大量、持续的工作和正在发展的视界扫描能力基础之上。


  为了在项目早期就将利益相关者纳入其中,EMA在药物研发路径的各个层面与利益相关者开展了一系列广泛的外联活动,这其中包括:


  √医疗专家和患者代表分组


  √欧洲研究基础设施网络、科学组织及协会、学术科学家


  √监管科学专家(EMA所有工作组主席及科学咨询组主席)


  √卫生技术评估机构和支付方


  √行业、中小企业和行业协会代表


  所有这些活动的成果都被提炼吸收进这份战略文件,为确保更广泛的利益相关者能够发声,该文件在2018年底开始公开征求意见,为期六个月。期间收到了大量有质量的反馈。


  EMA要求利益相关者提出未来五年他们认为将会使监管系统产生最大变革的核心建议。


  关于人用药监管科学战略,来自各利益相关方的排名前五位的建议为:促进临床试验创新;促进高质量的真实世界数据在决策中的应用;强化证据生成中的患者相关性;助力HTA对创新药物的前期准备和下游决策;支持精准医学、生物标记物和“组学”发展。紧随其后的五个建议为:扩大获益-风险评估与交流;支持先进治疗药物转化为患者治疗方案;建立评价医疗器械、体外诊断试剂和边缘产品的综合评估路径;促进药物研发各环节监管建议的多样化和一体化;利用学术机构和监管网科学家之间的协作,解决快速出现的监管科学研究问题。


  2019年,利用上述排名结果,EMA召开了定稿研讨会,以研究确定未来五年将会带来重大变革的核心建议。


  通过对公开征求意见期间和研讨会中收到的反馈进行分析,EMA将修改后的核心建议和重点行动纳入其中,对战略进行了更新。征求到的广泛意见确定了战略中的多项行动,由于有些意见过于具体,没有被纳入其中。不过,他们将在具体的执行方案中得到体现。


  执行方案将为战略中的每个核心建议和重点行动确定优先级和可考量的结果产出。这些将转化为具体的行动计划,并纳入EMA及其科学委员会、工作组的工作计划。此外,与监管网络有关的行动将会在未来五年影响监管网络的发展,这些行动将通过欧盟药品管理首脑机构(HMA)多年工作计划和各成员国药品监管当局工作计划来体现和实施。


三、人用药监管科学的五个战略目标


  EMA寻求推动监管科学发展并藉此确保科学知识的进步快速转化为新的、安全、有效的患者治疗方案。


  人用药的发展愿景是:为强化其保护人类健康的使命,EMA必须助力推动监管科学和创新转化为不断发展的医疗体系中患者的获得感。


  为此,EMA提出了五个战略目标,每个战略目标都关联着一整套核心建议和支撑行动。


  3.1 目标一:促进科学与技术在药物研发中的融合


  保护公众健康的终极目标是确保监管能够支持新药和创新技术的研发,从而能够通过更加安全、更加有效和临床更适合的治疗方法满足患者需求。这就要求监管网络向更加以患者为中心的医疗、精准医学和个性化医疗方向发展。


  我们希望看到最新的科学和技术知识融入到药物研发中,从而使公众健康获益。这就要求EMA与学术机构、研究中心、基础设施单位等加强协作,同时确保这一理念已经融入到了这一过程各个阶段监管机构和研发机构持续的对话中。这种对话对于保障证据生成计划确实能够解决日后决策中的相关问题来说至关重要,从而使患者只需参加相关的、高质量的研究项目。在保持和发展现有机制的基础上,特别是基于已经成为欧盟监管网络监管路径成功做法的科学咨询过程,EMA提出以下核心建议。


  3.1.1支持精准医学、生物标记物和“组学”的发展


  精准或者个性化药物可以是针对类别化人群(生物标记物介导的药物)或者疾病的不同阶段的靶向药物,也可以是诸如自体改良细胞等个性化治疗方案的应用。各种类型生物标记物的开发,包括日益增多的基于“组学”的生物标记物的应用,是促进精准医学发展的关键因素。


  对于患者如何获取已获批的生物标记物介导的药物这一问题来说,利益相关者在各层面的早期介入显得尤为重要。EMA应当进一步开发监管评估方法,以应对为特定个体定制和生产的更复杂的药物。从新的诊疗方法中可能会衍生出的持续证据生成和大量数据处理的方法也需融入到监管过程中,以促使精准医学进入到公共医疗系统。


  目前,EMA正在开展一系列行动,旨在制定认定生物标记物的方法/指导原则、认定的有效程序,并促进与其他利益相关者的互动。


  为支持这一建议,EMA建议采取以下行动:


  √加强与新型生物标记物开发者的早期接触,以促进监管资格认证:


  · 严格审查EMA生物标记物认证的程序,包括认证所需的时长、预先讨论认证策略的机会,从而鼓励生物标记物被更广泛地接受和应用;


  √应对新兴的“组学”方法及其应用于产品整个开发周期所带来的影响;


  √与HTA、支付方和患者合作,评估治疗方案对生物标记物测量出的临床结果的影响;


  √优化用于个性化药物开发的欧洲基础研究设施。


  3.1.2支持先进治疗药物(ATMPs)转化为患者治疗方案


  ATMP(体细胞疗法、组织工程产品、基因治疗)在满足药物需求方面具有巨大潜力,基因编辑等技术则有潜力治疗、治愈当前现有疗法无法完全攻克的一系列疾病。


  然而,申请注册的ATMP的数量非常有限。这部分归因于一些客观因素,如这类产品已通过医院豁免途径在一些国家得到了使用。这给这些产品的证据生成带来了挑战,产品的证据生成得益于整个欧盟监管网络及国际合作伙伴间更密切的协作。ATMP面临的其它挑战包括:这类产品的前期研发大多由学术机构和中小型企业发起,而这些机构通常需要更多的监管建议;产品(如细胞产品的开发和使用)持续稳定地生产和高效地递送到患者病床等问题;有时还涉及到社会和伦理问题。此外,还需要开发新型的支付方式以确保ATMP的可负担性和可及性。


  尽管EMA在这一领域已经做出很多努力,但仍有更多工作要做,以应对ATMP领域当前的挑战和未来新兴技术发展带来的新问题。因此,EMA拟采取以下行动,促进欧洲ATMP的发展,加快患者获得治疗的速度。


  √识别能够应对未满足的医疗需求的疗法;


  √协助ATMP的早期规划、方法开发和临床评估;


  √应对ATMP分散化生产和运输带来的挑战;


  √支持与下游决策者相关的证据生成;


  √评估和强化与ATMPs有关的、和欧洲相关机构(研究、财务和环境)之间的互动;


  √提升全球对ATMP的认识,最大限度实现知识共享,促进数据收集;


  √与其他国际监管机构合作,促进ATMP相关要求的全球趋同化。


  3.1.3推进和投资PRIME计划


  PRIME计划于2016年3月启动,旨在为具有巨大潜力解决未满足的医疗需求问题的药物提供早期的、强化的科技和监管支持。总体上看,该计划已经成功提出了一些建议,以加快药物研发,及时批准一些药物以治疗确实难以治愈、甚至不可能被治愈的疾病。


  基于以上情况,EMA建议根据现有经验进一步改进该计划。然而,PRIME计划属资源密集型项目,需要定期、及时地从监管体系获得适当的专业知识,同时很多产品上市后的证据生成也需要得到广泛的监测。HTA的参与非常重要,科学建议因此能够考虑他们的证据要求,从而推进药物报销和患者可及有关决策的制定。为促进PRIME计划得到更好的理解和进一步的发展,EMA有必要在与主要利益相关者(包括欧盟创新网络)互动的基础之上,帮助成员国确定和支持PRIME计划候选者,并与患者、医疗专家、学术机构和诸如FDA、PMDA等国际合作伙伴加强协作。此外,EMA还需要进一步优化当前的监管体系,在确保药物预认证证据生成质量的同时,方便患者及时获得药物,缩短药物审评时间。


  为此,EMA拟采取以下行动:


  √加强外部沟通,更好地宣传和推进PRIME计划;


  √审查PRIME计划提出的科学建议,以实现程序的灵活性,识别更具灵活性的讨论机会;


  √优化目前支持PRIME计划的监管体系,在保障证据生成高质量的同时,缩短药物研发和市场认证(MA)审查的时间,以提升药物的可及性;


  √五年后审查该计划的执行情况,以确保其对公众健康产生预期的影响(如促进患者更快获得优先药物),并视情况调整计划的范围和主要内容;


  √探索与患者、医疗专家、学术机构和国际合作伙伴进一步接触和合作的机会;


  √探讨将PRIME计划准入范围扩大到更广泛的申请人可能会带来的影响和收益。


  3.1.4促进新型制造技术的应用


  科技的发展使新的、更高效的药物生产方式成为可能。这些新的生产方式很多,比如连续制造,就是一种替代传统批量处理的方式,原材料在生产线一端不断投放,另一端连续输出和分拣成品;再比如增材制造(“3D打印”),旨在生产复杂的定制产品以满足单个患者的需求,既包括在护理点的生产,也包括运用创新分析技术和ATMP生产技术的操作过程。通过创造性地利用数字工具和数据,这些技术减少了浪费,以一种更加灵活、灵敏的方式生产药品并根据特定的、甚至个性的医疗需求定制生产。因此,监管体系应当促进这些技术的应用。


  这些新技术可能不完全适用于传统的监管模式,在确保质量的同时,可能需要调整或者修改GMP相关要求和标准,并制定具体的监管指南和监测方式,以促进新技术的应用。此外,监管机构也需要掌握专业知识,以便对这些新过程进行充分监督。


  为此,EMA建议监管系统应当:


  √吸收和发展新型制造技术有关专业知识,开发培训项目和监管工具,以强化评估过程;


  √识别潜在的瓶颈,加强与利益相关者就新型制造技术的监管要求进行早期互动、沟通并提升其透明度;


  √通过国际协调活动等形式推进相关监管法规和指南的现代化,以应对监管挑战,促进新型制造技术发展;


  √鼓励在制造过程中应用基于风险的管理方法,在产品整个生命周期中运用(风险)控制策略;


  √在GMP实施中,促进采用灵活且与其目标相适应的方法;


  √支持发展符合欧盟“环保中的制药战略方针”的绿色制造技术。


  3.1.5建立评价医疗器械、体外诊断试剂和边缘产品的综合评估路径


  越来越多的药械组合复杂产品不断涌现,在这种情况下,越来越难以将一种简单的作用方式归因于组合产品,比如,单独分析某种生物学/药理学或物理化学机制对临床获益—风险评估的影响比重。此外,越来越多的创新药物依赖于相关的体外诊断试剂。


  随着复杂药物数量的增加,欧盟监管网络意识到应当找寻与所有利益相关者合作的新方法,包括医疗器械监管当局和第三方指定机构。这将要求欧盟监管网络在避免不必要的负担的同时,对此类产品建立一种更加综合的获益—风险评估方法,将所有相关因素纳入评估范围。此外,欧盟监管网络还将通过建立跨学科的能力和专业水平,支持创新药物研发,更好地应对不断变化的环境。


  加强对边缘产品的监管决策会使患者显著受益,同时也将促进欧洲卫生健康部门的发展。欧盟医疗器械和体外诊断试剂监管法规已经要求对某些类型药械组合产品的监管进行协作,未来这种协作方式也可能会用于其他类型的药械组合产品。


  为支持此建议,EMA提出了以下行动:


  √改善提升第三方指定机构和药品监管机构之间的监管路径:


  · 建立听取多方利益相关者科学建议的程序,以支持药械组合产品、资格认证方法及其配套诊断试剂的开发;


  · 建立医疗器械监管机构和/或第三方指定机构咨询程序,就医疗器械产品生命周期内各方面问题包括上市后安全事件,进行咨询;


  · 调整咨询程序以应对新型的数字技术和可穿戴设备问题;


  √建立一个专家协作网络,对产品全生命周期进行监管和提供支持;


  √定义边缘产品的获益-风险评估和交流方式;


  √以“视界扫描”的方式了解药械组合产品的创新。


  3.1.6提高对纳米技术和医药新材料的认知和监管对策


  新“智能”材料与外界刺激互动以一种可预测的方式改变其性能,纳米药物的性能和特征源自于其纳米尺度的组分,目前它们正在被用于药品和医疗器械开发。它们具有一种创新药物治疗和改进活性物质输送系统的潜力,以解决未满足的医疗需求。


  然而,由于其自身的复杂性,它们也带来了一系列科学和监管方面的挑战,例如,需要对新的检测方法进行开发和标准化,需要理解产品关键质量特性与其体内行为的相关性。


  此外,这些产品极有可能是医疗器械边缘产品,其中的生物学/药理学/和物理化学机制的贡献难以区分。


  因此,应当与医疗器械监管部门等其他机构进行合作,以获取适当的专业知识,确保对这类未来产品进行严格的评估。


  为了对纳米技术和新材料进行必要的了解,EMA建议采取以下行动:


  √通过欧盟创新网络提高对新型纳米药物和材料的认识,并促进与欧盟联合研究中心(DG JRC)和其它国际合作伙伴(如国际药物监管计划IPRP)的合作,以分享知识和协调监管实践:


  · 制定药物代谢动力学和药物效应动力学(PK/PD)(包括建模)要求和疗效的安全性指南;


  · 对与纳米药物质量和安全性评估相关的新检测方法进行开发和标准化;


  · 了解给定产品的关键质量属性(CQA)以及这些属性与产品的生物活性和体内反应之间的关系。


  3.1.7促进药物研发各环节监管建议的多样化和一体化


  生物医学科技的飞速发展意味着药物研发机构和监管机构之间应该进行更加灵活、更加及时的互动交流。事实上,当对上述利益相关者进行调研时,有必要开展更早、更频繁的对话以支持药物研发是一个经常被提到的话题。在保留适当的安全保障措施情况下,通过诸如改进试验设计、避免患者的不必要试验等方式,以强化科学咨询和加强指导,这将使更多的定制治疗方案更快地服务患者。


  为优化患者对药物的可及性,使药物研发过程尽可能高效,应当在产品的整个研发和决策过程中提供科学和监管的咨询及指导,患者、医疗专家、HTA、支付方应在早期阶段就参与这一过程。


  EMA建议投入必要的资源以加强和改进现有的科学咨询平台,使产品驱动的咨询能够应对多种发展选择。为此,EMA提议:


  √建立互补和灵活的咨询机制,支持创新产品开发,同时扩大各利益相关方参与的咨询平台;


  √推进更具迭代性的建议框架,更好地解决证据生成的连续性。向公众提供关于新科技趋势的一般性建议;


  √结合科学咨询、临床试验审批和GCP实施的监督,促进更为综合的药物开发;


  √通过研究各利益相关者平台关于药物使用的反馈,提前接受药物试验的数字终点;


  √通过重组创新工作组(ITF),促进创新转化,并与欧盟创新网络平台协同发展。


  3.2目标二:推动协同证据的生成,提升评估的科学质量


  战略第二个目标的公共健康目的是为监管机构和HTA/支付方提供更好的证据,以支持监管评估和决策,从而确保患者在继续免受风险大于获益药物的影响下,获得更多、更及时的有益治疗。这一目标还旨在解决儿童、罕见病患者或个体和公共健康负担较重的患者缺乏有效治疗的状况。


  这一目标中需要重点关注的是日益增多的数字工具纳入了药品制造、研发和临床治疗方案中。这意味着可以从临床前开发到临床试验再到真实世界应用等整个药品生命周期更广泛、更高效地收集数据。这一强化的证据生成方式同时提供了一个在评估过程中更好地获取患者偏好的机会,使临床开发和监管更具成本效益,有可能减轻医疗系统的负担。


  3.2.1使用非临床模型和遵循3Rs原则


  药物作用的非临床模型的研究,如基于人体细胞、类器官和计算机模拟建模等试验方法在前期药物筛选中的进一步应用,是许多正在进行的研究项目的目标,这可能会有助于药物研发,支持药物早期疗效研究。上述这些方法与3Rs理念密切相关,该理念旨在代替、减少和改善动物试验。


  尽管在某些研究领域动物试验的数量已大幅度减少,但迄今为止,这些新模型在已提交的上市许可申请中的使用率并不高。其中一个原因可能是由于药物研发机构和企业担心监管机构不会认可这些新方法(NAM)的使用,从而延误审批。限制NAM应用的其它原因包括:缺乏对此类模型确切功能的了解、缺乏模型验证或应用成本昂贵。因此,需要鼓励使用这些技术,具体措施包括:促进与NAM研发人员更早的沟通,促进与监管机构、欧盟/国际利益相关者平台的交流,促进其通过SA资格认证以及利用数字工具、数据标准。


  为支持非临床模型和3Rs原则的应用,EMA提出以下建议:


  √鼓励研发人员在适当的情况下使用新的非临床试验模型,这包括以下遵循3Rs原则的情况:


  · 与其他欧盟机构/实体合作,为替代方法和模型的研究及标准化存储提供资金;


  · 制定明确的指导方针,以鼓励和优先使用可满足试验要求的、严格遵循3Rs原则的NAM来代替传统动物试验;


  √重新强调3R联合工作组(J3R WG)的作用,以支持新的替代传统试验的、3R原则遵循型的方法/模型的认证,其中包括计算机模拟和新的体外试验;


  √应用/开发IT工具,利用数字交换标准(Standard for Exchange of Nonclinical Data, SEND)的附加价值重新分析非临床研究,以支持临床试验、上市许可和证据生成。


  3.2.2促进临床试验创新


  临床试验创新提供了一个机会来证明用更传统的方法无法证明的、药物对人体的益处。它通过更有效、更高效的研究来做到这一点,包括更广泛的药物、患者和研究人员群体的参与,并能够改善以患者为中心的药物可及性。


  药物临床试验的创新可能来源于诸如新的试验设计的应用、新的终点、新的数据采集技术或利用“组学”和真实世界数据等新技术对人群和疾病进行分类。这类创新的驱动因素包括符合要求的患者数量少、证明药物疗效和获益-风险的终点有限,以及数字技术带来的获得新数据集的可能性,如可穿戴设备等新技术捕获的患者报告结果。此外,临床试验还需要纳入包括老年人、孕妇在内的易被忽视人群, 这样他们也可以直接地从研究中获益。


  新的试验设计和数据来源要求对其规划和分析采用适当的统计方法。这可能需要开发新的终点(例如,当疾病修正治疗取代对症治疗时),以及新的生物标记物以支持验证性研究中替代终点由早期开发到临床终点之间的桥接。


  监管机构需要与利益相关者和其他相关机构合作,以确保用于试验实施和分析的新的设计、新的方法满足所有人的要求。同时,还需要开发新的方法,使新试验设计的提交申请、评估、批准、试验中的监管及其设计、分析和结果报告成为可能。这其中,患者的观点尤其重要,他们的参与可以极大地改进试验设计和实施,同时提升试验结果和新开发药物本身的应用性。


  通过包括患者和研究人员在内的广泛的利益相关者的参与,提升临床试验设计、实施和分析的指导性,可以通过国际组织(如ICH)为推进国际共识及协调性奠定良好的基础。


  临床试验设计、实施和结果等信息的分享和应用可以促进和加速创新,同时建立人们对临床试验过程及结果的信任和理解。这反过来又鼓励更多的研究者和患者参与其中。在利益相关者参与和信息共享的基础上,相关的培训成为可能,同时,推动人们接受临床试验设计和实施上的变化。


  此外,通过临床试验本身和推动诸如新临床试验终点、新型药物、行为模式和制造技术等领域的基础研究,临床试验上的创新还推进了整个欧洲研究领域的研究和专业知识发展。


  为促进临床试验创新,EMA建议采取以下行动:


  √建立一个多方利益相关者参与的、中立的平台,使新的临床研究方法成为可能,并将欧盟定位为创新临床研究的首选地点;


  √推动开发和采用新的临床试验实践,促进临床试验许可、GCP实施和HTA在欧盟和国际层面的接受度;


  √与利益相关者、欧盟药品监管网络和欧盟委员会合作,推动和促进开展复杂临床试验和其他创新性临床试验的设计;


  √促进临床试验设计、实施、结果和最佳实践方面信息的进一步共享。以这些信息和多方利益相关者平台为基础,使继续教育、培训和最佳实践共享成为可能,从而进一步加速创新变革;


  √批判性地评估新的、不断出现的临床试验终点的临床价值及其在促进患者对新药可及性方面的作用;


  √推动临床试验纳入被忽视人群,如孕妇、老年人和不同种族人群。


  3.2.3开发针对新兴临床数据生成的监管框架


  未来几年,临床试验中数字技术的应用不仅会对数据产生和收集的方式产生重大影响,而且还会对数据本身的性质产生重大影响。这其中包括对变量的持续监测、患者报告结果的进一步使用以及“大数据”在监管数据中的集成。为避免对以该方式收集的数据的有效性的影响,应对数据的质量予以保障。这些方法收集的数据的来源、速度和数量意味着它并不总是适用于经典的统计分析方法,为理解这些数据的含义,还需要考虑一些额外因素,如异常值、缺失数据和连续监测中的数据波动性。


  对于这一技术的开发和应用(数据的易获取性和一致性),患者和医疗专家(HCP)的数据输入至关重要:患者方便加入并可远程参与可能会改善临床试验的参与性,但同时,患者或者医疗中心可能会由于技术要求达不到而被排除在外,从而影响试验的有效性。在这一技术的发展中,培训和最佳实践的应用是重要的工具。数据的隐私性和安全性也是极为重要的考虑因素。因此,有必要利用公共健康机构现有的专业知识,以便正确考虑监管科学的要求和影响,并制定合适的监管框架。


  为了制定一个适应新兴临床数据生成方式的监管框架,EMA建议监管机构应当:


  √开发将临床诊疗数据源纳入监管决策的方法;


  √厘清数据所有权和安全性有关问题;


  √实现GCP监管的现代化,使分散的临床试验模式与直接的数字数据集成相耦合;


  √开发评估可穿戴设备等技术捕获的复杂数据集的能力;


  √加强医疗专家和患者对此的培训和理解,以促进其有效地接触和参与此类试验;


  √通过资格认证、科学建议和建立多方利益相关者平台等方式,获取对数据应用的反馈,从而支持数字终点的开发。


  3.2.4扩大获益-风险评估和交流


  监管机构和其他利益相关者已经制定并应用了结构化的获益—风险评估框架,以帮助对药物的获益、危害和不确定性做出决策和进行沟通。新的方法正在不断探索中,从临床试验到决策制定等各种情形下的最佳实践正在被不断开发。因此,有必要继续研究最优工具,以开展获益-风险评估交流和支持后续决策。


  健康经济因素在决定患者对药物的可及性方面发挥着重要作用。监管机构应继续努力就审批时药物的获益、风险及获益-风险平衡和不确定性因素进行量化和系统的沟通,以供下游决策参考。这有望弥合监管审批与准入之间的鸿沟。


  监管机构和其他利益相关者对开发将患者报告结果和患者偏好系统地纳入药物研发过程的方法,以及开发获益、危害和不确定性评估的方法非常感兴趣。预计这将促进以患者为中心的药物研发,提升监管决策的透明度。然而,如果缺少对其评估和应用的监管指导原则,其影响往往是有限的。


  欧盟网络中的监管机构通常不会对患者层面的数据加以分析。然而,若对这一能力加以开发,则可以催生更加可靠独立的数据分析、更有效的数据探索,使监管机构能够进行跨产品数据分析,从而最大限度地发挥现有数据的作用。但是,在欧盟网络中发展这种能力是复杂的,需要对其可行性和持续性进行认真分析。


  为此,EMA建议采取以下行动:


  √纳入患者偏好以为获益—风险评估提供信息:


  · 基于患者偏好研究设计、实施、分析、表现的适当方法的最新进展(如创新药物行动计划IMI PREFER),制定指导原则,以达到监管目的,确保方法的高质量和独立性;


  · 就患者偏好在不同医疗背景和监管决策中的作用提供指导,即患者偏好如何帮助监管机构解释临床试验结果、如何为共享决策提供信息,如何处理患者偏好数据的异质性或冲突性,如何在监管决策中沟通患者偏好;


  √在评估方法和决策一致性方面,推动结构化的获益-风险评估方法和质量保证体系的系统应用;


  √加强对药物获益、危害和不确定性的结构化评估,以改进与公众的沟通交流;


  √培养分析个体患者数据的能力,以支持相关决策;


  √就治疗背景、与安慰剂/活性对照组的比较、患者观点等,加强与HTA、支付方的沟通交流。


  3.2.5投资特殊人群行动计划


  欧洲社会和人口结构的变化正促使EMA以全新的工作力度来满足特殊人群(如老年人、儿童、生育期和哺乳期妇女)的公共卫生需求。在老年医学方面开展的行动提高了人们对药物评估中这一问题的认识,孕期和哺乳期妇女用药安全的工作也在进行中。此外,在药物严重未满足需求的、通过传统途径难以收集数据的领域,EMA正在推进一种替代性方法以支持新型的临床前和临床试验设计;同时也在推进药物在特定患者群体内的迭代开发,以实际使用中生成的证据来补充临床试验数据;此外还在推动病人和卫生技术评估机构在药物研发初期即参与相关讨论。


  目前的儿科药物监管框架已经实施了十多年,对儿科药物的发展产生了积极影响,但还需要进一步提供必要的证据,以改善特殊人群药物的可及性、安全性。例如,在实践中,仍存在一些药物远未满足需求的儿科领域,比如肿瘤学、和新生儿学;新药上市申请中依然经常不包含来自老年患者的充足数据;同时,为了解妇女在孕前、孕期及哺乳期使用药物的后果,相关工作也需进一步强化和拓展。


  EMA提出以下行动:


  √在确保能够获取评估药物有效性、安全性的高质量数据的同时,着重加快有迫切需要的患者(亚患者)群体对药物的可及性;


  √识别确定药物远未满足需求的、临床治疗数据能够补充临床试验数据的领域;


  √促进患者/患者代表、医护人员参与监管过程,并与患者、医疗专家(HCP)、支付方和卫生技术评估机构(HTA)合作以强化多方利益相关者的建议;


  √推动老年药物战略的实施;


  √推动欧洲药品监管局/欧盟委员会(EMA/EC)儿科药物联合行动计划的实施:


  · 参与关于新生儿药物的多方利益相关者行动计划,以进一步了解疾病的发病机制和发展过程,并开发疾病进展模型以支持创新型临床试验设计,开发能够准确记录治疗效果的生物标记物和终点;


  √与其他监管机构和国际利益相关者共同制定母婴健康战略行动计划,通过更好地了解和交流孕期和哺乳期药物使用的获益、风险和不确定性,促进药物可及性:


  · 此类倡议应包括关于药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)模型、表观遗传学、生殖毒性研究、临床试验设计以及上市后跟踪研究方法的考虑;


  √鼓励开展研究,提高检测孕妇和老年人药物安全问题(信号检测)的效率和效果。


  3.2.6优化建模、仿真与外推能力


  建模和仿真(或模型引导的药物研发-MIDD)为预测和外推提供了一个定量框架。它们从化合物、机制和疾病水平数据的综合模型中生成知识、做出推断。


  外推法是一种促进定量方法(如建模和仿真)使用的框架,以帮助评估在一个或多个源人群中出现的有关疾病、药物药理学和临床治疗反应的信息与在一个或多个目标人群中的信息的相关性。


  这两个框架都能够优化试验设计和实施,提升决策水平,从而有效保障患者和资源的及时可及性。


  为了提高这些方法的接受度,需要就相关标准及监管机构、卫生技术评估机构、支付方在做出决策时对其的认可度达成共识。此外,还有必要开展与患者和医疗专家的对话。同时,增强EMA对决策定量方法的重视,还需要提高监管能力,改变组织架构和工作流程。EMA还将在促进与外部专家组的数据共享和合作方面发挥作用。


  为此,EMA提出以下行动:


  √加强建模、仿真和外推法在产品全生命周期的应用,并利用欧盟项目的成果;


  √制定监管人工智能(AI)在建模和仿真中使用的监管指南和标准;


  √利用真实世界数据(RWD)、建模、仿真和外推方面的进展,使特殊群体特别是被忽视的患者群体受益;


  √通过多方利益相关者平台,促进方法、标准的开发和国际间的协调;


  √提升能力并重新设计相关工作组的运作机制,以确保进行更广泛的知识交流:


  · 在欧盟层面资助监管科学卓越中心,与监管机构合作,提供建模和仿真工具相关培训和研究;


  · 加强与具有建模和仿真专业知识的外部合作伙伴/联盟以及欧盟资助或共建项目(如创新药物行动计划IMI、地平线2020项目)的合作;


  √作为特定产品评估或制定指南、政策工作的一部分,调查进行建模和仿真分析的可能性,以解决关键监管问题;


  √考虑与利益相关者合作,通过制定数据标准、打造数据交换平台,促进数据共享。


  3.2.7利用数字技术和人工智能进行决策


  从各种来源(所谓的大数据)生成数据的速度越来越快,这带来了挑战和机遇。嵌合人工智能的新方法、新的数字技术和设施能够专业处理和分析大量的、有序的和杂乱的数据集,并提供信息提取和推算的新方式。EMA计划利用这些方法和技术来提高工作效率并为监管决策提供信息。为提升对这些技术的接受度,制定相关指导原则以对其涉及的隐私、伦理、透明度、解释权、可信度和可审计方面加以规范就显得至关重要了。


  尽管嵌合人工智能和新数字技术的新方法在其他行业发展迅速,但在制药领域,这些方法仍处于初级阶段;有必要提升关于如何使用认知计算工具来强化将大数据转化为有价值的科学观点和活动的能力。为确保这些工具和技术应用的有效性、适用性,需要通过多学科科学家和计算机科学家之间的密切合作来共同开发。与欧盟委员会、欧盟和国际监管机构、企业、卫生技术评估机构(HTA)、第三方机构、患者、医疗专家、学术机构、标准化机构的全球合作,对于将这些新方法和工具完全纳入监管框架至关重要。第一步应该就是要实施HMA-EMA大数据联合工作组的优先建议。


  为在决策中利用大数据技术和人工智能,EMA建议:


  √建立一个数字创新实验室,探索、试验和开发跨药物监管范围的解决方案和流程,利用新的数字技术和人工智能支持提升监管效率和决策水平;


  √通过数据科学、数字技术及人工智能相关解决方案、产品和终点及其在监管系统中的应用有关的课程开发和知识共享计划,发展监管网络的监管能力和专业知识;


  √创建和维护健康数据科学和人工智能论坛,与新型数字技术和人工智能领域的不同利益相关者进行交流。论坛将包括数字技术使用和人工智能应用所涉及到的技术、伦理、法律、监管和科学方面的观点;


  √建立专门的框架以制定指导原则和建议。该框架应明确哪些指导原则应优先制定、如何制定、哪些领域可能受影响,以及可接受性指标或成功因素;


  √努力(如通过标准化活动)与其他监管机构(如FDA)在这些主题上实现更大限度的全球一致性;


  √执行HMA-EMA大数据联合工作组在分析领域的优先建议。


  3.3目标三:与医疗保健系统合作,促进以患者为中心的药物可及


  患者和医疗机构应成为监管系统行动的中心,因此,这一战略提出的一个重要战略目标就是促进药品的可及性。公共卫生的目标是确保患者能够及时获取可负担的、满足其医疗需求的药品,并确保医疗保健活动的所有参与者都能获取其所需的正确处方和使用信息。


  这将要求EMA在现有框架基础上,将决策链各个层面的利益相关者聚集在一起,特别要将患者和医疗专家本身包含在内。还需要开展合作,以确保真实世界数据或更广泛的“大数据”能够满足包括卫生技术评估机构(HTA)和支付方在内的所有利益相关者的需求,同时服务于这一目标的实现。


  除了数据应用外,利用生物仿制药的成功将进一步促进药物的可及性。此外,为了确保患者对他们能够获取的药物作出知情决定,EMA需要做进一步的沟通,如向患者和医疗专家提供电子产品信息。


  3.3.1助力于卫生技术评估机构(HTA)对创新药物的准备和下游决策


  药物的可及性并不仅仅取决于监管决议:在欧盟医疗体系中,HTA和支付方在决定药品的使用和获取方面也发挥着关键作用。显然,为了促进患者对创新药物的可及性,这些关键角色在尊重相互的职责和立场的同时,需要进行更加密切的合作。这其中也包括患者和医疗专家的参与。总体来说,这种合作促使医疗系统为创新和即将到来的技术做好准备。


  EMA已经采取了一些行动计划,试图确保药物研发中生成的证据与所有后期决策者的需要相关联。这些做法需要进一步拓展,重点聚焦于药品获批后的证据生成规划。调整证据生成要求有助于加快患者对药物的可及性。通过与HTA和其他利益相关者接触,监管机构还必须确保制定出新的标准和指南,以满足科学和技术发展的需要。合作设定优先事项、确定获益显著的领域,这将有助于指导资源分配。一个有力、有效的欧盟一级合作框架可望精简程序、避免重复、缩短决策时间并充分利用公众和个人的人力和财政资源。


  为此,EMA拟采取以下行动:


  √确保HTA和支付方所需要的证据已被纳入前期的药物研发计划,其中包括药物获批后的证据生成;


  √与HTA进行信息交流,以支持从药物获益-风险权衡到相对有效性评估之间的桥接;


  √与HTA研讨证据生成和审查的指导原则和方法;


  √与HTA合作确定优先产品和技术;


  √通过审查具体产品的经历,监测决策者参与所带来的影响;


  √在尊重各自职责范围内,进一步发展EMA和HTA的结构性互动。


  3.3.2通过与支付方协作实现从评估到可及的桥接


  将创新药物引入医疗体系需要监管机构以外的其他机构做出决定。即使创新药物获得了上市许可,其获得医保报销上的困难也可能会导致患者延迟或无法获得该药物。因此,监管机构和支付方之间显然需要交换信息。


  人们认识到,监管机构和支付方在各自的职责和决策标准方面显著不同,需要认真遵守。判断药物的价值需要遵循监管规定,但却是基于特定的医疗环境。然而,仍然有一些领域可以从相关和充分的参与中受益。


  迄今为止,双方的互动还有些碎片化:由于整个欧盟的支付模式千差万别,因此,希望有一个单一的开展此类对话的平台。这将有助于探索共享视界扫描活动的方法(了解未来资源的关键),同时共享与HTA关于证据生成问题的讨论:后者的最终目的是使一个证据生成计划能够完成收集决策者所需信息的任务。了解药物需求未满足领域的证据要求可能是一项特别重要的工作。同样重要的是,监管机构还应分享有资格接受某种药物治疗的人群的基本情况,因为有资格接受治疗的人群规模可能会对支付决策产生重大影响。


  为实现从评估到可及性更平稳的过渡,EMA提出以下行动以加强和支付方的合作:


  √使支付方的要求能够参与到证据生成计划的预期讨论中,其中包括获批后的证据生成;


  √通过在视界扫描中寻求合作机会,帮助医疗系统做好前期准备;


  √在EMA和支付方之间建立更加结构化的互动,在尊重各自职责情况下,支持信息交流;


  √与利益相关者合作,对新上市产品的性能(安全性和有效性)进行监测(学习医疗保健系统),并通过风险管理计划(RMP)将其链接到证据规划。


  3.3.3强化证据生成中的患者相关性


  患者将他们的经验、认识和专业知识带到关于药物和监管决策影响的科学讨论中。EMA将患者的声音贯穿于药物的整个监管生命周期,反映了该机构对此类参与的重视度。


  EMA正在寻求对该方法进行进一步改进,以便以系统的方式从更广泛的患者群体获取更多的信息。新的数字工具和患者报告科学也带来了机遇。EMA开始将各种患者报告结果(PROs,关于药物功能、疾病状态或治疗的报告)作为药品上市申请提交材料中的临床终点。考虑到其他趋势,如电子健康、精准医疗和基于结果的医疗驱动等的发展,患者数据的应用可能会被进一步强化。对EMA监管科学战略来说,了解相关患者数据如何生成、分析和使用将显得尤为关键。


  √修订现有的患者参与方法,并审查和更新EMA现有的“与患者和患者组织互动的框架”,以反映EMA不断改进的对患者数据的处理方式和对患者参与EMA科学委员会工作的不断强化;


  √探索和部署其他方法,以收集和使用患者数据进行获益-风险评估;


  √更新现有的并制定新的EMA患者数据收集指南;


  √协调获取患者报告结果(PROs)的方法;


  √促进核心健康相关的关于生活质量的PROs的使用。


  3.3.4推进高质量真实世界数据(RWD)在决策中的应用


  目前,真实世界数据的应用主要集中在药品获批后阶段,但在药品整个生命周期,真实世界数据仍有得到进一步应用的机会,以帮助应对临床试验的某些局限性。EMA认识到了临床试验在确定产品获益风险比方面的根本重要性,然而,对于在整个产品生命周期内使用RWD生成补充证据方面,仍有潜在的获益有待开发。


  重要的一点是, 在RWD可以赋予评估过程更大价值这一点上,利益相关者之间应当达成一致意见。鉴于数据来源往往具有异质性,还需对这一过程所需的分析和流行病学方法做更进一步的研究,以产出有力证据。此外,数据的安全性也需得到保障,相关管理模式必须确保做到这些。


  为在决策过程中推广使用高质量RWD,EMA建议采取的行动有:


  √本监管科学战略中与RWD相关的行动包含在建议3.3.5列出的10项行动中。此外,将开展具体的RWD分析试点工作,并继续进行药物警戒相关工作:


  · 开展使用真实世界数据(包括电子健康记录)进行快速分析的试点工作,以支持药物警戒风险评估委员会(PRAC)和人用药品委员会(CHMP)的决策;


  · 审查使用电子健康记录检测药品安全问题(包括药物相互作用)的效果;


  √提供药物研发不同阶段使用RWD的良好实例的信息,以制定此类使用的指南。


  3.3.5发展监管网络能力并与专家合作,以处理大数据


  技术的迅速发展导致了在日常临床护理、学术研究和日常生活中获取到了大量的医疗数据。这为我们提供了更加全面了解患者和疾病情况的前景。如果分析得当,这些新的数据来源可以产生新的证据,这有可能大大改进对药品整个生命周期的获益-风险的评估方式。


  然而,监管机构需要与相关专家合作,深入了解这些数据,了解数据的呈现方式和分析方式,并制定标准和验证指南,以确保数据足够稳健,可用于监管决策。为获取患者的信任,与数据保护法规一致的、保护患者隐私的安全机制至关重要。


  EMA监管科学战略参考了HMA-EMA大数据联合工作组于2020年1月20日发布的建议。因此,为了支持发展必要的能力,EMA建议采取以下行动:


  √提供一个可持续的平台,以访问和分析来自整个欧盟的医疗数据(真实世界数据分析质询网络-DARWIN)。与利益相关者建立商业案例并寻求资助,以建立和维护一个安全的欧盟数据平台,通过提供来自医疗系统的有力证据来支持更好的药品决策;


  √建立欧盟数据质量和数据典型性框架。制定指导方针,通过科学咨询加强数据认证过程;并促进各会员国接受电子健康记录、患者注册登记数据、基因组学数据;促进数据的可及性;


  √确保数据的可发现性。在数据源选择的数据中,为监管决策确定关键元数据;改进现有ENCePP资源数据库,以标识最适用数据;并促进FAIR(Findable, Accessible, Interoperable, Reusable ,即可查找、可访问、可交互操作和可重用)原则的应用;


  √开发欧盟监管网络大数据有关技能。在监管网络技能分析的基础上,制定大数据培训课程和战略;与包括学术机构在内的外部专家合作;定向招聘数据科学家、组学专家、生物统计学专家、流行病学家以及高级分析和人工智能专家;


  √加强欧盟网络对提交的大数据的处理。启动“大数据学习行动计划”,跟踪包含大数据的提交内容并对结果进行审查,行动计划学习成果有助于制定反思文件和指南。加强现有的药品上市后研究(PAS)注册登记,提高研究方法的透明度;


  √建立欧盟网络分析大数据的能力。建立接收、存储、管理和分析大型数据集(包括患者层面数据PLD)的计算能力;建立与监管机构相连的分析中心网络;并加强欧盟网络验证人工智能算法的能力;


  √实现专家意见传递的现代化。在现有工作组架构的基础上,建立一个方法学研究工作组,该工作组包括生物统计学、建模和仿真、外推法、药代动力学、真实世界数据、流行病学和高级分析学专家;建立一个建立在现有药物基因组学工作组基础上并加强其力量的“组学”工作组;


  √确保在安全的、道德的框架内对数据进行管理和分析。参与实施欧盟数据保护条例的有关行动计划,通过相关设计来提供数据保护;与患者和医疗专家就数据管理进行接触;成立伦理咨询委员会;


  √与大数据有关国际倡议合作。支持在国际多边论坛上制定准则;通过标准机构实施数据标准化战略;与国际合作伙伴进行双边合作和分享最佳做法;


  √创建欧盟大数据“利益相关者实施论坛”。积极参与与欧盟主要利益相关者的对话,其中包括患者、医疗专家、企业、HTA、支付方、医疗器械监管机构和技术公司。在各机构建立重点沟通点,建立在监管和大数据方面重点信息和沟通资料的资源。


  3.3.6以电子格式呈现强化的产品信息(ePI)


  有必要改进药物信息传递给患者和医疗专家的方式。2017年3月,欧盟委员会就欧盟药品产品信息中的缺陷(即产品功效简介、产品包装说明书和标签)提交了一份报告,并与利益相关者团体和欧盟委员会的代表进行了讨论,之后,EMA制定了一项行动计划以改善欧盟产品信息。该计划其中重要的一点就是探索如何使用电子格式来改善患者和医疗专家对药品信息的可及性。这将使药品安全性、有效性的关键信息能够实现快速更新,使在治疗过程中的合适时机能够更容易、更快速地获得正确的信息,从而做出更明智的决定,更好地推进治疗进程。


  EMA制定的上述行动计划还概述了修改欧盟指南和模块的行动,以提高包装说明书的整体质量和可读性;促进患者参与对包装说明书的开发和测试;推广和交流最优实践;评估关键信息部分的潜能。


  考虑到EMA、各国药品监管机构和欧盟委员会与所有利益相关者在2019年商定的“欧盟人用药电子产品信息关键原则”,EMA建议应继续实施和进一步发展实时电子产品信息相关工作。与产品信息的可读性、患者参与和产品信息的内容有关的工作也应该继续推进。为实现这一目标,EMA将继续与利益相关者保持密切联络,并提出以下行动:


  √就产品功效简介和患者说明书实现实时互动;


  √与医疗服务提供者、患者和制药行业代表一起,制定战略计划,以提供一个可持续的产品电子信息(ePI)系统;


  √通过开发可信赖的来源和标准化的访问接口,使第三方机构能够重复使用结构化的药品信息;


  √满足欧盟报告中指出的改进产品信息(PI)内容的相关需求,如产品包装说明书的布局和可读性以及用户测试;


  √制定规划以实现与其他电子健康系统和远程信息处理计划的交互操作和互动性,确保数据的可移植性;


  √探讨如何利用药品信息数字化来解决欧盟网络的关键优先领域问题,如关于避免药品短缺以及药品供应管理等问题的行动计划。


  3.3.7促进医疗系统中生物仿制药的应用及接受度


  生物仿制药是一种生物药物,与已被欧盟批准的另一种生物药物(参比药物)高度相似。通过引入原药物的竞争药物,欧盟使生物药变得更可负担,从而拓宽了患者使用生物药治疗的渠道。欧盟是世界上生物仿制药监管和审批的领军者,并与世界其他地区的监管机构合作分享这方面的专业知识。EMA建议继续发展这一知识库,以确保欧盟公民能够获得高质量、安全和有效的生物药品。


  过去,人们对生物仿制药的性质和监管方式缺乏了解,这被认为在一定程度上导致了对其使用的不信任。EMA已经在与医疗专家和患者合作,以更好地解释这些特殊药物研发和监管背后的科学。随着欧盟网络对该领域的专业知识继续进行开发,这项工作将得到进一步发展。


  为了达到这一目的,EMA提议:


  √进一步推进对医疗保健提供者和患者组织的战略沟通活动,以增强信任和信心;


  √加强对非欧盟监管机构在评估生物仿制药方面的培训,并将其扩展到所有治疗领域;


  √应对制造业的监管挑战,例如,在参比试验和多源生物制品/生物仿制药的演变中,对药品的关键质量属性(CQA)进行统计评估;


  √进一步开发生物仿制药框架,使药物研发的临床部分适应有关相似度评价的最新科学知识。


  3.3.8进一步促进外部参与和沟通,以提升对欧盟监管体系的信任和信心


  EMA自成立以来就一直在与患者和医疗专家接触,并发起外部交流。与利益相关者的对话对于EMA作为一个监管机构的职能来说仍然至关重要,并且能够进一步增强其工作透明度。同时,EMA还必须对日益增长的工作透明度和信息需求做出回应,新媒体平台和通讯工具的发展又进一步助长了这一需求。


  在与利益相关者接触和沟通时,EMA遵循透明、独立和完整、可核查性、适当互动、广泛代表性、有效沟通和持续改进的原则。为实现这些目标,该网络必须继续分享最优实践,确保一致性,并利用研究确保其方法以证据为基础、满足利益相关者的信息需求。


  为此,EMA建议如下:


  √制定公共卫生关键领域和监管科学热点话题的内容策略:


  · 通过科学出版物和会议拓展专业外延;


  · 与有关利益相关者合作,设计沟通交流活动,积极主动地迈向公共卫生关键领域(如疫苗);


  · 改善患者、医疗专家和其他利益相关者(包括HTA和支付方)的沟通;


  √通过更新网络内容和格式,推进发展更有针对性和基于证据的交流;


  √研究优化风险沟通对改变患者和医疗专家行为的影响,包括涉及风险管理和药物警戒的一部分。


  3.4目标四:应对新出现的健康威胁和治疗可及性方面的挑战


  EMA的使命是促进药品评价和监管方面的科学发展,使欧盟的公众和动物健康从中获益。因此,我们第四个目标的公共卫生目的是确保监管体系能够有效应对药品的需求和可及性,以应对现有和新出现的健康威胁。


  为支持这一目标,EMA在几个领域提出了建议。EMA将继续做好规划准备,致力于支持应对公共卫生威胁的全球努力,包括支持开发新的抗生素和疫苗以应对抗生素耐药性。它还将支持疫苗研发、审批和监测的创新方法,支持改善沟通和建立公众对疫苗的了解和信任的有关举措。


  另一个需要解决的问题是由于药品未上市或供应中断所导致的欧盟药品供应不足问题。由于药品供应不足可能有很多原因且是一个全球性问题,因此,解决该问题需要不同层面上的合作,涉及到所有利益相关者和国际合作伙伴。另外一个重点领域是,对已获批的、治疗特定适应症的既有药物进行研究,以确定它们是否可用于其他适应症。这有可能减少药物研发的时间和成本,为患者提供其他的治疗选择。此外,通过体外和/或计算机工具验证复杂仿制药与参考药物标准的生物等效性,也能够促进较低价格药物的供应。核心建议概述如下。


  3.4.1执行EMA的健康威胁计划,圈定资源并改进准备方法


  EMA利用其在欧盟网络中的协调作用,制定了一项多层面的健康威胁计划。专门的监管科学咨询和评估程序已经建立,以支持快速、有效地开发和监管应对一系列新出现的健康威胁所需的药物,重点针对从大流行性流感到任何目前未明确的病原体(所谓的“疾病X”)的生物威胁。欧盟还实施了研究方案,以促进传染病的大规模临床研究,设计适合诸如疫苗、抗体等工具快速输送的制造工艺。


  近期关于埃博拉、寨卡病毒及当前新型冠状病毒(COVID-19)爆发的经历,再加上之前的流感大流行和MERS/SARS的爆发,表明了国际合作以及网络内部之间和与利益相关者密切联系和沟通的重要性。不管是在流行病爆发间隙,还是暴发期间,都是如此。关于准备工作,有必要定义科学证据,使对疫苗和其他治疗方法的监管评估跑在流行病爆发之前。此外,还需要主动确定和圈定资源,确保在需要时能够迅速有效地执行计划中的行动。


  因此,EMA建议采取下列行动:


  √加强欧盟网络内科学和监管活动的协作;


  √评估对新出现病原体和“疾病X”的准备情况;


  √进一步了解新技术在应对新出现的健康威胁方面的作用,以确保适当的监管支持和监督;


  √与欧盟监管伙伴合作,协调疫苗临床试验的监管框架,包括在紧急情况下:


  · 加强与国际合作伙伴和利益相关者在相关医药产品鉴定、研发、审批和上市后跟踪监测方面的合作;


  · 与监管合作伙伴、医疗专家和公众进行有效、及时的沟通;


  √制定监测和检测药物滥用(包括鸦片制剂)的方法(药物警戒)。


  3.4.2继续支持新的抗生素及其替代物的开发


  作为“一个健康”理念的一部分,控制细菌感染的新型抗生素和其他药品是必需药,以对抗不断增加的抗菌耐药性。目前,EMA正在修改它提供给药物研发机构的指南。旨在协调监管审批要求的国际合作将允许药物只制定一个研发计划。还应支持建立临床试验网络,以促进新型抗生素的研发。同样至关重要还有,与HTA和支付方合作,以确保此类新药的证据要求也能满足他们的需要。


  EMA还致力于支持旨在为药物研发机构开发新的商业模式和激励措施的项目,鼓励未满足需求的抗生素的开发和护理点诊断,以确保抗生素得到正确使用。


  EMA因此提出以下行动:


  √鼓励新的商业模式,这些商业模式是在欧盟目前“资助研究”战略之外,提供“拉动”型激励或不同的方法策略,其中包括保障新的和原有的抗生素供应的金融计划;


  √与HTA和支付方合作,确定对新抗生素药物的证据要求;


  √改进监管指南,支持新抗生素药物研发的替代方法以及预防和治疗感染的创新方法;


  √支持快速诊断工具的开发和应用;


  √支持临床试验网络等行动计划,推动和加速临床开发。


  3.4.3促进全球合作,预测和解决供应问题


  欧盟药品供应不足的问题是监管当局、患者和消费者团体、医疗保健提供者和制药行业本身都相当关注的一个话题。药品供应不足不仅归因于获批和/或上市产品的供应链中断(例如制造问题),还涉及到药品上市申请未获批准或被撤回,以及获批产品从未进入或不再进入市场。此外,还可以通过验证新工具来证明复杂仿制药与参考标准的生物等效性,从而增加较低价格药物的供应。


  因此,药品不足的原因是复杂的,鉴于药品研发和供应链的全球性,国际合作对解决这些问题至关重要。为了进一步促进这一点,EMA建议:


  √在HMA/EMA获批药物供应工作组的工作计划基础上,强调成果产出;


  √探索提高欧洲和国际产能的机制,特别是针对基本药物;


  √加强与国际监管机构在因生产质量问题导致的药品供应中断方面的合作;


  √促进与国际利益相关者就质量/生产问题引起的药品短缺进行更广泛的知识交流;


  √继续与所有利益相关者接触,应对药品短缺的原因和后果;


  √支持复杂仿制药监管科学标准的国际协调,以解决生物等效性、豁免和建模问题;


  √加强对药品短缺的监测,强化与欧盟公民、其代表和医疗专家(HCP)在供应问题上的沟通。


  3.4.4支持疫苗研发、审批和上市后监测的创新方法


  疫苗是公共卫生领域最具成本效益、最成功的干预措施之一,但疫苗在研发和供应方面面临着特定的监管挑战。由于疫苗的复杂性,需要探索创新的工具和方法以确定其质量属性。同样必要的工作还包括新的临床开发方法以及对免疫反应和免疫标记物、免疫检测定义的更基础的研究。新兴疫苗技术和替代给药途径的出现将使其从中获益。


  监管机构和公共卫生当局之间应该进行更为综合的对话,以便更好地为疫苗研发和主管当局的决策提供信息。此外,疫苗安全和上市后有效性监测平台的建立,将使监管机构和公共卫生机构的工作从中获益颇多。监管机构在向利益相关者、更广泛的公众提供有关疫苗质量、安全性和有效性以及疫苗评估和监测方式等信息方面也发挥着关键作用,目的是帮助公众建立对疫苗的信任和克服疫苗犹豫。同样,在这方面需要与公共卫生机构合作。


  为此,EMA提出以下行动:


  √建立欧盟疫苗上市后获益-风险监测平台;


  √利用基于证据的工具,主动与关键利益相关者就获益-风险进行沟通,以克服疫苗犹豫;


  √研究创新型临床试验方法,加快疫苗开发;


  √发展表征免疫反应的方法/工具,支持对疫苗质量属性进行定义;


  √基于新技术,促进对改良型疫苗输送系统的开发;


  √与公共卫生当局和国家免疫技术咨询小组(NITAG)合作,更好地为疫苗决策提供信息;


  √进一步了解新技术(如平台技术)在应对新出现的健康威胁方面的作用,以确保适当的监管支持和监督;


  √协调疫苗临床试验的监管框架(包括在紧急情况下)。


  3.4.5支持“老药新用”框架的制定和实施


  医学研究越来越多地集中于探索如何将现有已被许可用于治疗某种疾病的药物用于治疗其他疾病。这导致欧洲层面通过“患者安全及时获得药物(STAMP)专家委员会小组”(EMA是其成员之一) 进行了一系列讨论。这些讨论尤其侧重于对应用成熟或非专利药物寻求新的适应症,从而在药物未满足需求领域为患者提供更多的治疗选择,并基于已生成的证据减少药物研发的时间和成本,促进医疗卫生系统的可持续性。


  支持“老药新用”需要考虑几个方面内容:潜在的激励和抑制因素;支持重新确定用途的证据来源;学术机构和非营利组织(包括患者组织)的参与;对上市许可和非专利使用进行相应修改。只有在更正式的框架内开展多方利益相关者的讨论,上述考虑才能得以实现。


  为支持“老药新用”框架的开发和实施,EMA建议:


  √加强关于证据生成和上市许可申请(MAA)的科学和监管咨询;


  √制定关于第三方数据库、相关RWD和历史非临床数据集的方法学原则;


  √对EMA患者注册登记试点工作的经验加以转化,指导真实世界数据(RWD)收集;


  √探讨低干预临床试验在证据生成中的应用。


  3.5 目标五:支持和利用监管科学中的研究和创新


  该机构的第五个目标是进一步加强欧盟监管网络和学术机构之间现有的互动,以便随时了解相关的科学创新和研究并确定解决监管需求和应对挑战的方法。这是实现该战略中提出的其他战略目标和建议的关键。


  预计这一目标将通过与学术研究中心合作建立一个新的监管科学和创新平台来实现。公共卫生的终极目标是确保监管科学始终处于前沿,以便EMA能够履行其保护人类和动物健康以及促进药品可及性的基本使命。


  3.5.1与学术/研究中心发展监管网络主导的伙伴关系,开展监管科学战略领域的研究


  欧盟在生命科学研究领域实力雄厚,其中大部分研究与药物研发有关。为了增强其影响力,科学家和监管机构之间进一步的对话至关重要。考虑到这一点,监管机构、资助机构和研究中心之间将建立更为定期的、反复的联系,以便在监管科学某些研究领域发展伙伴关系。


  这一举措的目的是为监管网络和研究中心的科学家提供一种机制,共同协作确定和处理重要研究问题。这种合作将确保整个欧盟网络采取协调一致的做法,从而使监管决策和政策能够以证据为导向并保持一致。


  EMA建议采取以下行动:


  √制定并实施一个路线图,在其中明确与学术机构在何处合作、如何合作才能为增强人用药和兽药监管体系(RSS)做出最大贡献。这应建立在现有网络的基础上,考虑如何最好地支持学术机构的药物研发,同时确定有利于战略、战术和操作层面互动的实际举措;


  √与研究机构、学术机构和其他有关的利益相关者协商,确定与患者相关的监管科学战略领域的基础研究和相关培训/教育主题(如患者报告结果、基于组学的诊断、表观遗传学、药械组合产品、建模和仿真、大数据和人工智能);


  √积极与欧盟研究与创新总局(DG Research & Innovation),欧盟卫生和食品安全总署(DG-SANTE),欧盟通信网络、网络数据和技术总署(DG CONNECT),创新健康行动计划,欧洲议会环境、公共卫生和食品安全委员会(ENVI)机构和成员国资助机构进行接洽,提议并呼吁进行研究合作;


  √进一步就药物警戒和风险管理规划的影响开展研究和评估,包括:


  · 药品上市后安全研究的实施、结果和影响;


  · 对标签变更的影响和对定期安全更新报告中关于重大产品问题评估的效用;


  · 对不同类型疑似药物不良反应报告的影响(包括自发报告的非严重不良反应和患者报告),以优化新安全问题的检测;


  · 在引入额外风险最小化措施的主要监管行动之后进行影响研究,这种研究应包括定量和定性两种方法。


  3.5.2利用学术机构及监管网络科学家之间的合作,解决快速出现的监管科学研究问题


  上述监管科学领域的合作代表了一个平台,该平台也可以用于及时应对需要新监管能力、方法或工具的新兴创新。


  这一建议的目的是让监管网络科学家和学术机构在探索具体的、不断发展的监管问题方面进行合作,以便开发监管网络所需的应对的技能和工具。为使这一目标成为可能,EMA需要进行资源能力储备。


  为了利用学术机构和监管网络科学家之间的合作来解决快速出现的监管科学研究问题,EMA建议采取以下行动:


  √提供资金保障以解决快速出现的监管科学研究问题;


  √确保监管网络的科学家、学术机构和学术团体之间的密切互动,通过将应用研究转化为新药和监管工具,产生切实的影响;


  √通过这些应用项目,积极参与监管科学方面的早期职业研究人员培训(例如,通过将其安排在监管网络中来进行培训);


  √作为EMA、国家(HMA和EU-IN)和全球(国际药品监管机构联盟ICMRA)监管机构的核心战略,创建一个桥接行动计划,以满足这些利益相关者之间的迭代和互动参与。


  3.5.3识别和获取整个欧洲和国际社会的最优专业知识


  可以理解的是,任何领域的顶级专家作为国际会议的受邀演讲人、拨款申请的评审者、期刊出版的同行评审以及行业顾问的需求都是非常高的。监管机构也需要获得最高水平的专业知识,随着科学学科越来越精细,这意味着要争夺相对少数人的技能和知识。


  监管网络和学术机构之间的伙伴关系自然也需要在监管科学关键领域寻求最优的国际专业知识。因此,必须通过对利益冲突采取适当的处理方式,促进此类专业知识的可及性,以便在监管机构不熟悉且愈发专业化的创新领域获得最优咨询。


  为了执行这项建议,EMA提议采取下列行动:


  √探索营造“共享环境”,在这一环境下,所有利益相关者(包括创新者、仿制药(复杂)生产者、监管机构和学术机构)分享新的见解和经验;


  √对于罕见疾病,促进与“欧洲参考网络”的合作,并提出一项包含确定必要资源和目标的合作计划;


  √提出一个框架,能充分识别独立专家并使其参与其中,同时确保严格的利益冲突政策;


  √开发一个知识管理系统,以跟踪创新、共享信息、建立联系,并在产品的整个生命周期内提出新见解。


  3.5.4在整个网络及其利益相关者中推广和交流专业知识、技能和创新点


  知识的开放交流是科学的基础,也是发展的动力。通过监管网络与大学、研究机构现有专业知识之间的密切合作,这种交流为双方都带来了重要收益。


  在那些组成监管科学的、基础和应用生物医学及社会科学中开发高质量的学习材料,这将:(1)有利于监管网络的培训需要;(2)同时,有助于提升健康研究领域学术团体和科学家的知识,从而提高学术机构推动的临床研究的成功和成果;(3)在相关科学专业的专业教育和培训(本科和研究生两级)中,强化长期知识(关于药物研发和监管科学)。


  为了执行这项建议,EMA提议采取下列行动:


  √与学术机构合作开发监管培训模块,包括关于新药创新及其从实验室到患者的过程描述;


  √与欧洲药品监管网络(EMRN)合作:


  · 确定培训和学习目标之间的差距;


  · 与学术机构合作建立并提供监管培训模块或课程;


  √通过与学术机构、欧盟创新网络和国际药品监管机构联盟(ICMRA)的合作,在关键创新领域进行视界扫描;


  √推动数据共享文化,促进对所有利益相关者都有利的开放科学。


四、兽药监管科学的四个战略目标(略)


五、共同协作:国际监管科学合作


  与欧盟网络以外的监管机构开展合作是该战略所概述的大部分愿景的关键。这种合作是由药物供应链、研发和专业知识全球化所决定的。在应对创新带来的共同挑战方面开展国际合作,有助于通过联合解决问题、资源汇集、能力建设以及监管工具、标准的趋同,解决这些复杂问题。EMA在监管网络框架内工作的经验意味着其完全有能力在建立相互信任和开展合作方面发挥领导作用。尽管多边合作确实需要资源,但对各方来讲,促进信任和与其他监管机构的工作共享最终是对其更有效使用资源的一种投资。


  特别是为了实现药品供应链和数据的完整性,EMA在药物生命周期的多个领域寻求共享数据和协调标准,包括药品生产质量管理规范(GMP)、临床试验质量管理规范(GCP)、临床试验创新、科学咨询和药物警戒。在GMP/GCP方面的合作不仅仅是承认彼此的检查或共享数据,还包括当地监管部门参与检查,以增进相互了解、加强能力建设。这一合作主要是在国际药品认证合作组织(PIC/S)、美国食品药品监管局(FDA)、日本厚生劳动省医药品医疗器械综合机构(MHLW/PMDA)、加拿大卫生部和世界卫生组织(WHO)之间进行的,但同时也与人用药、兽药领域的很多其他机构合作开展。


  此外,通过使WHO和非欧盟监管机构参与其中,EMA正在国际范围内进行能力建设。例如,支持培训或应对诸如传染病爆发、药品短缺或抗生素耐药性(AMR)等公共卫生领域特定优先事项的相关行动计划。它还旨在确保在一些关键问题(如毫无根据的恐慌等)上的协调沟通。


  EMA将在各种行动计划中继续支持一个机构依赖于另一个机构所做的工作但仍保留其全部决策权。根据“欧盟全民医药”(EU-M4all)第58条,允许中低收入国家(LMIC)根据人用药品委员会(CHMP)的意见获得创新药物。这类意见的影响很是显著,全球90个国家已有138个药物获批,EMA还将鼓励诸如非政府组织(NGO)等的非传统资助者提交申请。EMA将深化其对协作注册程序的支持,并共享评估报告,以加快中低收入国家的药品审批。通过上述依赖、信任行为,EMA得以支持最佳实践和国际标准的更好使用。信任将有助于人们使用基于科学的方法应对新出现的监管挑战,如药品短缺、抗生素耐药性和传染病爆发。


  因此,EMA将继续深化国际合作,重点是视界扫描和基于科学的创新。本战略中考虑的几乎所有议题都与同样面临这些挑战的其他监管机构有关,就如何应对和适应这些挑战而交换意见对双方都是有利的。这应该通过目前在监管机构间开放的所有渠道来实现,这些渠道包括ICH、ICMRA、ICDRA等高级别论坛,也包括EMA参与的群组会议等更专业的重点渠道。


  在兽药领域,国际合作主要通过CODEX、OIE、VICH等既定论坛及其外联论坛进行。最近,有人提议探讨建立一个国际兽药管理机构联盟。EMA支持这一观点,并将参与评估这样一个联盟为培训、能力建设和挑战新兽药治疗方法等领域可能带来的收益。

(责任编辑:李硕)

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