2021年1月22日，美国FDA向宁波余姚市益佳日化公司签发一封警告信，该警告信是“根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第704(a)(4)条规定在2020年3月31日提出了记录和其它信息要求，FDA审查了益佳日化回复提交的记录”而发出的。这是第一封完全基于远程记录审查向药品生产商发出的FDA警告信，对包括中国制药商在内的药品生产企业具有重大意义。

　　以下是美国Hogan Lovells律所资深律师、曾任美国FDA执法副首席律师的Chris Fanelli对本封警告信的解析以及对中国制药商的建议。

　　FDA记录索要（Records Request）授权背景

　　2012年颁布的《FDA安全与创新法案》（FDASIA）授予“FDA新权限以帮助确保美国药品的安全性、有效性和质量可控性。”[1]具体来说，FDACIS第706节修订了FDCA第704(a)(4)条，允许FDA“代替检查或在检查之前从制药商那里索要某些记录和其它信息。”[2]修订后的FDCA第704(a)(4)条（21USC374(a)）规定：卫生部长根据本条可检查从事药品生产、制备、培养、配制或加工的机构的所有人或运营者应卫生部长的要求，在检查之前或代替检查提供给卫生部长的任何记录或其它信息。[3]

　　该项代替现场检查的记录索要法定授权旨在为FDA的国外检查提供更大灵活性。在批准FDASIA的听证会上，美国参议员Harkin指出，颁布FDASIA的规定旨在“确保FDA可以迅速批准药品和医疗器械，并保护患者对新疗法的获取……通过现代化FDA在国外生产设施的检查程序，可以让患者更加安全，同时还可以改善对创新药物和医疗器械的获取。”[4]

　　值得注意的是，尽管FDA曾规定企业“在没有合理解释的情况下，未能及时生成……记录”来回复FDA根据21USC374(a)(4)的记录索要，根据21USC351(j)构成拒绝或抵制“检查”[5]，但FDA还指出，其不将远程记录审查视为“检查”。这一区别十分重要，尤其是对于当前被归类为“官方行动指示”（OAI）的场地以及待批申请（NDA、BLA、ANDA和补充申请）中列出并经FDA确认需要现场检查以核实是否准备好商业生产的场地而言。在这种情况下，FDA指出“检查”是指现场检查，而记录审查并不能代替现场检查。

　　FDA在新冠肺炎疫情期间对记录索要授权的使用

　　根据此立法意图，在新冠肺炎疫情开始后不久，FDA宣布将开始使用该授权来评估制药商对“适用的FDA要求”的遵守情况，包括药品cGMP。[6]FDA的新闻稿指出，“当我们暂时无法对国外生产的FDA监管产品或制药商进行物理检查时，作为一项临时措施，我们将使用其它工具来确保进口到美国的产品的安全性，这些工具已经在过去的实践中被证明是有效的。这些工具包括……‘在现场检查之前或代替现场检查’索要记录。”[7]

　　美国FDA还宣布，已经开始使用其记录索要授权进行记录/案头审查来代替在中国的现场检查，“在疫情暴发早期，当我们推迟对中国的FDA监管产品生产商的现场检查时，就已经开始行使该权限。”[8]

　　中国制药商应该注意的事项

　　2021年1月22日，美国FDA向余姚市益佳日化公司发出了警告信320-21-16。[9]警告信的发布是基于FDA对“根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第704(a)(4)条的规定在2020年3月31日提出了记录和其它信息要求，益佳日化应要求回复提交的记录”的审查。根据FDA的说法，这些记录表明企业的“生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合cGMP”，因此该企业的药品均被视为掺杂。

　　FDA可以长时间保持记录索要处于开启状态。当FDA发出代替检查的记录索要时，不会发布FDA483表来关闭记录索要。实际上，根本没有正式的“关闭”。FDA可以（并且确实）在数周或数月中保持记录索要处于开启状态，并且经常会要求企业提供其它信息。余姚益佳似乎就是这种情况，因为警告信指出，FDA“于2020年5月8日”向企业发出了“后续跟进通信”。这说明全面、快速响应FDA的记录索要的重要性，这样做将降低收到FDA后续信息索要的风险。

　　企业回复问题或疑虑的机会非常有限。由于FDA不会发布483或以其它方式“关闭”记录索要，因此通常不会为企业提供任何正式的审查发现或观察项，也不会在为时已晚之前给企业提供回应的机会。实际上，FDA的记录审查观察项在很大程度上是记录在案的内部备忘录，只能通过《信息自由法案》（FOIA）索取，该索取过程耗时且冗长，对于许多制药商是不切实际的。

　　对余姚益佳的警告信中指出，“本信将我们的发现告知企业，并且企业提供解决上述缺陷的机会”。这意味着，FDA认为警告信是作为观察项的通知。

　　考虑到缺乏透明度，FDA在2021年2月1日宣布将对CDER监管的产品的批准前检查（PAI）和许可前检查（PLI），“实施临时程序，以传达在记录审查后发现的问题”。[10]根据公告，“FDA打算在完成记录审查后将问题传达给企业设施代表”，并将“在对受影响的未决申请采取行动之前，将企业对这些问题的任何正式回应考虑在内，包括纠正措施文件”，这使制药商有机会对与未决申请有关的记录索要提交类似483回复的文件。制药商应利用这一机会对记录审查后FDA指出的任何审查发现做出全面回应。

　　非处方药（OTC）制药商受到美国FDA日益严密的监管。从历史上看，OTC制药商比处方药制药商受到的FDA审查更少。但在过去几年中，FDA加强了对OTC制药商的监管，尤其是美国以外的OTC制药商。由于疫情，手消毒液制药商受到越来越多的监管。FDA最近将墨西哥生产的所有含酒精手消毒液列入进口禁令，成为FDA历史上第一个全国范围的进口禁令。

　　与美国FDA的每次互动都很重要。这封警告信强调了与FDA所有沟通互动的重要性。尽管企业采取“全员动员”的方式来应对FDA现场检查，但是与FDA的其它互动沟通往往很少受到关注。这就包括对记录索要的回复。企业应投入必要的资源，在将所有记录提供给FDA之前进行仔细审查，并对FDA提出的任何观察项做出清晰而全面的回应。

　　尽管这是根据记录索要签发给中国制药商的第一封警告信，但不会是最后一封。此外，疫情继续影响美国FDA执行现场检查的能力,并且可能会继续使用记录索要权限来评估制药商的cGMP合规情况。中国制药商应认真对待此类要求，这有助于防止FDA采取合规措施,包括警告信和进口禁令，并防止申请批准方面的延误。

[1] See FDASIA Title VII Overview, available at https://www.fda.gov/regulatory-information/food-and-drug-administration-safety-and-innovation-act-fdasia/fdasia-title-vii-overview#706.

[2] Id.

[3] 21 USC 374(a)(4).

[4] See Congressional Record CREC-2012-06-26, S4610-3, S4626, Senate Agreement to House Amendments to FDASIA.

[5] FDA's Guidance for Industry, Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug Inspection (Oct. 2014) 5, available at https://www.fda.gov/media/86328/download.

[6] See FDA, FDA's Actions in Response to 2019 Novel Coronavirus at Home and Abroad, available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fdas-actions-response-2019-novel-coronavirus-home-and-abroad.

[7] See FDA, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Update: Foreign Inspections (March 10, 2020), available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-disease-2019-covid-19-update-foreign-inspections.

[8] See FDA, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Update: Foreign Inspections (March 10, 2020), available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-disease-2019-covid-19-update-foreign-inspections.

[9] https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/yuyao-yijia-daily-chemical-co-ltd-610487-01222021.
[10] https://www.fda.gov/drugs/coronavirus-covid-19-drugs/manufacturing-supply-chain-and-drug-inspections-covid-19?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.

(责任编辑：刘思慧)